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一線(xiàn)抗結核藥

利福平膠囊（0.3g）

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利福平膠囊說(shuō)明書(shū)

請仔細閱讀說(shuō)明書(shū)并在醫師指導下使用

【藥品名稱(chēng)】

通用名稱(chēng)：利福平膠囊

英文名稱(chēng)：Rifampicin Capsules

漢語(yǔ)拼音：Lifuping Jiaonang

【成份】

本品主要成分為利福平。

化學(xué)名稱(chēng)：3-[[(4-甲基-1-哌嗪基)亞氨基]甲基]利福霉素

化學(xué)結構式：

分子式：C₄₃H₅₈N₄O₁₂

分子量：822.95

【性狀】

本品內容物為鮮紅色粉末或顆粒。

【適應癥】

為保證利福平和其他抗菌藥物的有效性，減少耐藥發(fā)生，可根據痰菌培養和藥敏結果，更改或者調整抗菌藥物治療方案。如果缺乏這種數據，則根據當地流行病學(xué)和藥敏經(jīng)驗結果給予治療。

1.本品適用于各種類(lèi)型敏感結核病的治療。

2.本品適用于無(wú)癥狀腦膜炎奈瑟氏菌帶菌者的治療。

用于無(wú)腦膜炎癥狀的腦膜炎奈瑟氏菌帶菌者清除鼻咽部的腦膜炎球菌，根據血清分型和藥敏試驗結果制定治療方案。由于快速耐藥的問(wèn)題，應僅用于腦膜炎高風(fēng)險患者，不應用于治療腦膜炎球菌感染患者。

3.本品適用于敏感非結核分枝桿菌感染的治療。

4.本品可與其他藥物聯(lián)合治療麻風(fēng)病。

5.根據國內臨床使用經(jīng)驗，本品可用于結核病高危人群的預防性治療，但目前尚無(wú)充足的臨床研究數據支持。

【規格】

0.3g

【用法用量】

1.結核病

（1）敏感結核病的治療

成人：每日10mg/kg，每日不超過(guò)600mg，餐前頓服。根據國內臨床使用經(jīng)驗，每日最大劑量不超過(guò)1.2g，但目前尚無(wú)充足的臨床研究數據支持。

兒童：10～20mg/kg，每日不超過(guò)600mg，餐前口服。

（2）結核病高危人群的預防

成人：每日10mg/kg，每日最大劑量不超過(guò)600mg，餐前頓服。

兒童：10～20mg/kg，每日最大劑量不超過(guò)600mg，餐前頓服。

2.無(wú)癥狀腦膜炎奈瑟氏菌帶菌者的治療

成人：300mg，每12小時(shí)1次，連續2日。

兒童：1月齡及以上，10mg/kg，每12小時(shí)給藥1次，每日最大劑量不超過(guò)600mg，持續2日。1月齡以下，5mg/kg，每12小時(shí)給藥1次，持續2日。

3.非結核分枝桿菌感染的治療

每日1次，每次450mg，每日最大劑量不超過(guò)600mg。

4.麻風(fēng)病的治療

600mg，每日1次，每月口服1次或2次；或者450mg，每日1次，餐前服用。劑量應隨年齡或者癥狀變化進(jìn)行調整。與其他抗麻風(fēng)藥物聯(lián)合使用。

5.對于膠囊吞咽困難或者低劑量應用患者，可以制備混懸水溶液，步驟如下：

1%的利福平混懸液（10mg/ml）可以使用糖漿制備。

（1）將4粒300 mg或8粒150mg利福平膠囊的內容物傾倒在一張稱(chēng)量紙上。

（2）將膠囊內容物輕壓成細粉。

（3）將利福平粉末轉移到118ml的琥珀色玻璃瓶或者塑料瓶（高密度聚乙烯[HDPE]、聚丙烯或聚碳酸酯）藥瓶中。

（4）用20ml的糖漿沖洗稱(chēng)量紙和藥勺，加入洗瓶中充分震搖。

（5）再加入100ml的糖漿，充分震搖。

1% 的利福平混懸液在室溫（25±3℃）或者冰箱內（2-8℃）可保存4周?，F配的混懸口服液在使用前必須充分震搖。

【不良反應】

1.胃腸道

部分患者會(huì )出現胃部灼熱感、上腹疼痛、厭食、惡心、嘔吐、黃疸、胃腸脹氣、痙攣、腹瀉。盡管梭狀芽孢桿菌在體外對利福平敏感，但仍有使用利福平（和其他廣譜抗生素聯(lián)合使用）后出現假膜性結腸炎的報道，因此在發(fā)生抗生素相關(guān)腹瀉時(shí)應考慮該診斷。

2.肝臟

可表現為肝功能指標的短暫異常（如血清膽紅素、堿性磷脂酶、轉氨酶的升高）。罕見(jiàn)肝炎或者伴有肝受累和肝功能異常的休克樣綜合征。

3.血液學(xué)

血小板減少癥通常發(fā)生在高劑量間歇療法的過(guò)程中，也可發(fā)生在中斷治療的恢復過(guò)程中，監督規范的每日用藥療法少有發(fā)生。紫癜為可逆性，停藥后消失。據報道，如出現紫癜后繼續使用利福平會(huì )導致腦出血甚至死亡。

可出現白細胞減少、溶血性貧血、血紅蛋白降低。

罕見(jiàn)粒性白血球缺乏癥。罕見(jiàn)彌散性血管內凝血。

4.中樞神經(jīng)系統

可導致頭痛、發(fā)熱、嗜睡、疲勞、共濟失調、頭暈、注意力不集中、精神困頓、行為變化、肌無(wú)力、四肢疼痛、麻木。

罕見(jiàn)精神病報道。

5.眼科

可導致視覺(jué)障礙。

6.內分泌

可導致月經(jīng)紊亂。

偶有腎上腺皮質(zhì)功能受損的患者出現腎功能不全的報道。

7.腎臟

可致血清尿素及尿酸升高。偶有溶血、血紅蛋白尿、血尿、間質(zhì)性腎炎、急性腎小管壞死、腎功能不全、急性腎功能衰竭的報道。通常發(fā)生在間歇用藥、每日用藥方案中斷后的恢復治療過(guò)程中，目前認為其發(fā)生機制為藥物引起的過(guò)敏反應，停用利福平并對癥治療后可以緩解。

8.皮膚

皮膚反應較為溫和，常為自限性，通常表現為皮膚潮紅和瘙癢（伴/不伴有皮疹），不表現為過(guò)敏反應。罕見(jiàn)由超敏反應引的嚴重皮膚改變。

9.過(guò)敏反應

可表現為瘙癢、蕁麻疹、皮疹、類(lèi)天皰瘡反應、多形性紅斑包括史蒂文斯-約翰遜綜合征、中毒性表皮壞死松解癥、血管炎、伴有嗜酸粒細胞增多癥和系統性癥狀綜合癥的藥物反應、口腔潰瘍、舌痛、結膜炎。

過(guò)敏反應的報道比較罕見(jiàn)。

10.其它

牙齒變色（可能為永久性的）。罕見(jiàn)肌肉病變報道。有發(fā)生臉部和四肢浮腫的報道。間歇療法的其他反應包括“流感樣綜合征”（發(fā)燒、寒戰、頭痛、眩暈、骨痛）、呼吸急促、哮喘、血壓降低、休克。在患者用藥不規律的情況下也可能出現“流感樣綜合征”。

【禁忌】

對利福平、利福霉素或其他膠囊所含物質(zhì)過(guò)敏的患者禁用。

由于會(huì )增加重度藥物性肝損傷的風(fēng)險，利福平禁用于接受利托那韋/沙奎那韋治療的患者（參見(jiàn)【藥物相互作用】）。

利福平禁用于接受阿扎那韋、達魯那韋、福辛普那韋、沙奎那韋和替普拉那韋治療的患者，因為利福平可顯著(zhù)降低這些抗病毒藥物血漿藥物濃度，可能將導致抗病毒效果的降低和/或病毒耐藥。

【注意事項】

警告：

1. 利福平可導致藥物性肝功能損傷，伴有肝臟基礎疾病或同時(shí)服用其他肝毒性藥物的患者發(fā)生致死性黃疸性肝炎。有肝功能損傷的患者慎用利福平，僅在必要時(shí)應用，在治療前及治療過(guò)程中每2~4周檢測監測肝功能（尤其是SGPT/ALT和SGOT/ AST）。如果出現肝細胞損傷的跡象，立即停用利福平。

2. 部分患者在治療的早期可能出現高膽紅素血癥，其原因是利福平和膽紅素在細胞水平上競爭肝臟的排泄途徑。膽紅素和/或轉氨酶輕度升高并不是中斷治療的指征，應在重復檢測觀(guān)察其變化趨勢后，結合患者臨床情況進(jìn)行決策。

3. 利福平具有酶誘導特性，包括δ氨基乙酰丙酸合成酶的誘導。利福平相關(guān)的卟啉病加重已有個(gè)別報道。

4.腦膜炎球菌耐藥性的迅速出現限制了利福平對于無(wú)癥狀腦膜炎奈瑟氏菌帶菌者的短期治療。利福平不能用于治療腦膜炎球菌感染患者。

5. 利福平可導致伴嗜酸粒細胞增多和系統癥狀的藥疹（Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS)（參見(jiàn)【不良反應】）。過(guò)敏反應的體征和癥狀包括：發(fā)熱、皮疹、蕁麻疹、血管性水腫、低血壓、急性支氣管痙攣、結膜炎、血小板減少、中性粒細胞減少、肝轉氨酶升高或流感樣綜合癥（虛弱、疲勞、肌肉疼痛、惡心、嘔吐、頭痛、發(fā)冷、疼痛、瘙癢、出汗、頭暈、呼吸急促、胸痛、咳嗽、暈厥、心悸）。這些反應可能很?chē)乐?，甚至是致命的。即使皮疹不明顯亦可能過(guò)敏，表現為：發(fā)熱、淋巴結炎或實(shí)驗室異常（包括嗜酸性粒細胞增多、肝功能異常）。

監測患者是否存在過(guò)敏反應的體征和/或癥狀。如果出現立即停止使用利福平并對癥治療。

一般注意事項：

1. 糖尿病患者管理較為困難，應謹慎使用利福平。

2.在未確診或并非高度懷疑為細菌感染，或無(wú)預防指征的情況下，使用本品可能對患者無(wú)益，還會(huì )增加耐藥菌產(chǎn)生的風(fēng)險。

3.治療肺結核，利福平通常為每日服藥。當利福平每周一次或兩次給藥劑量超過(guò)600mg時(shí)會(huì )導致不良反應發(fā)生率更高，包括“流感癥狀”（發(fā)熱、畏寒、不適），造血反應（白細胞減少、血小板減少、急性溶血性貧血），皮膚、胃腸、肝臟反應，呼吸急促，休克，過(guò)敏反應和腎功能減退。

4.不建議間歇應用利福平，避免故意或意外中斷用藥，此類(lèi)情況下恢復治療時(shí)，極少數病例會(huì )出現腎臟超敏反應。告知患者在早期治療癥狀好轉后，仍應繼續藥物治療。藥物劑量和療程的不規律會(huì )降低療效、促進(jìn)細菌耐藥性產(chǎn)生，并且進(jìn)一步導致藥物耐藥。

5.利福平具有酶誘導特性，能夠加強內源性底物代謝，其中包括腎上腺激素、甲狀腺激素和維生素D。利福平和異煙肼已被報道能夠改變維生素D的代謝。在某些情況下，25-羥基維生素D和1，25-二羥基維生素D循環(huán)水平的降低，會(huì )伴隨著(zhù)血漿鈣離子和磷酸鹽的減少、甲狀旁腺激素的升高。

6.服用本品前應告知患者利福平可能會(huì )使牙齒、尿液、汗液、痰液和淚液變色（黃色，橙色，紅色，棕色）。軟性隱形眼鏡可能會(huì )被永久染色。

7.可能會(huì )影響口服或其它系統性激素類(lèi)避孕藥的可靠性，應建議患者使用其他避孕措施。

8.應告知患者，如果出現以下任何一種情況應立即就醫：皮疹，發(fā)熱或淋巴結腫大，食欲不振，不適，惡心和嘔吐，尿液變黑，皮膚和眼睛變黃，咳嗽，呼吸急促，喘息，關(guān)節疼痛或腫脹。

9.成人服用利福平前應進(jìn)行基線(xiàn)檢測，檢測內容包括肝酶、膽紅素、血清肌酐、全血細胞計數和血小板計數?；€(xiàn)檢測對于兒童患者是不必要的，除非臨床情況復雜或為疑似病例。

10.對實(shí)驗室檢查的影響：

已有報道，使用利福平的患者進(jìn)行KIMS(溶液中微粒動(dòng)力學(xué)相互作用分析）法檢測時(shí)，會(huì )出現與阿片類(lèi)的交叉反應和假陽(yáng)性尿篩實(shí)驗結果。確證性試驗，如氣相色譜/質(zhì)譜法方法，能將利福平從阿片類(lèi)中區分出來(lái)。

治療劑量的利福平已顯示出抑制血清葉酸和維生素B12標準微生物檢測。因此，應該考慮替代檢測方法。也已觀(guān)察到肝功能檢測的短暫異常（例如，血清膽紅素、堿性磷酸酶，血清轉氨酶升高）以及用于膽道顯影的對比劑膽道排泄減少。因此，這些檢測應該在早晨服用利福平之前進(jìn)行。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

孕婦：

目前尚無(wú)對控制嚴格的妊娠婦女應用利福平的臨床研究。由于利福平能夠通過(guò)胎盤(pán)屏障，并出現在臍帶血中，因此只有當潛在利益大于對胎兒風(fēng)險時(shí)才能應用。

在妊娠末期數周給藥時(shí)，利福平可導致產(chǎn)后母嬰出血，可以給予維生素K治療。

哺乳期婦女：

由于利福平在動(dòng)物研究中顯示出潛在的致癌性，因此需要考慮藥物對母親的重要性，再決定停止哺乳或是停止用藥。

【兒童用藥】

參見(jiàn)【用法用量】。

【老年用藥】

老年患者肝功能有所減退，應酌情減輕劑量。

【藥物相互作用】

　　健康受試者服用利福平600mg一天一次，同時(shí)服用沙奎那韋1000mg /利托那韋100mg一天兩次（利托那韋增強的沙奎那韋），會(huì )產(chǎn)生嚴重的肝細胞毒性。因此，禁忌同時(shí)使用這些藥物（參見(jiàn)【禁忌癥】）。

利福平能夠誘導某些細胞色素P-450酶。利福平與通過(guò)這些代謝途徑進(jìn)行生物轉化的藥物聯(lián)用可加速聯(lián)合用藥的清除。為了維持最佳血藥濃度，可能需要調整通過(guò)這些酶代謝的藥物劑量，或者停止服用利福平。

　　利福平可顯著(zhù)降低下列抗病毒藥物的血藥濃度：阿扎那韋、達魯那韋、福辛普那韋、沙奎那韋和替普拉那韋。這些抗病毒藥物不能與利福平聯(lián)合使用（參見(jiàn)【禁忌癥】）。

　　利福平能夠加速以下藥物的代謝：抗驚厥藥物（例如：苯妥英鈉），洋地黃毒苷、抗心律失常藥物（例如：丙吡胺、美西律、奎尼丁、妥卡尼）、口服抗凝血劑、抗真菌（例如：氟康唑、伊曲康唑、酮康唑）、巴比妥酸鹽、β-阻斷劑、鈣通道阻滯劑（例如：地爾硫卓、硝苯地平、維拉帕米）、氯霉素、克拉霉素、糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢霉素、強心苷制劑、安妥明、口服或其他系統性激素類(lèi)避孕藥、氨苯砜、地西泮、強力霉素、氟喹諾酮類(lèi)藥物（例如：環(huán)丙沙星）、氟哌啶醇、口服降糖藥物（磺脲類(lèi)）、左旋甲狀腺素、美沙酮、麻醉止痛劑、黃體酮、奎寧、他克莫司，茶堿，三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥（例如:阿米替林、去甲替林）和齊多夫定。若與利福平聯(lián)合用藥，上述藥物需要適當調整劑量。

　　使用口服或其他系統性激素避孕藥的患者，建議在服用利福平期間改為非激素避孕法。

　　利福平能夠增加香豆素類(lèi)抗凝藥物的需要量?；颊咴诼?lián)合應用利福平和抗凝藥物時(shí)，建議每日監測凝血時(shí)間，維持抗凝劑的有效劑量。

　　阿托喹酮和利福平聯(lián)合應用時(shí)，阿托喹酮的血藥濃度降低，利福平血藥濃度升高。

　　酮康唑和利福平聯(lián)合應用會(huì )導致兩者的血藥濃度下降。利福平和依那普利聯(lián)合應用會(huì )導致依那普利及其活性代謝物的濃度下降。在使用時(shí)應根據患者的臨床狀況適當調整劑量。

　　抗酸藥和利福平聯(lián)合應用會(huì )降低利福平的吸收。建議在服用抗酸劑前至少1小時(shí)服用利福平。

　　丙磺舒和復方磺胺甲噁唑會(huì )提高利福平的血藥濃度。

　　利福平與氟烷或異煙肼聯(lián)合用藥，將增加肝毒性風(fēng)險，應避免利福平與氟烷聯(lián)合使用；利福平和異煙肼聯(lián)合應用時(shí)需密切監測肝功能。

　　柳氮磺胺吡啶和利福平聯(lián)合應用時(shí)，磺胺吡啶的血藥濃度降低?？赡苁怯捎诮Y腸細菌減少轉換柳氮磺胺嘧啶為磺胺嘧啶和氨基水楊酸所致。

　　對氨基水楊酸鹽可影響利福平的吸收，導致其血藥濃度減低；如必須聯(lián)合應用時(shí)，兩者服用間隔至少6小時(shí)。

　　利福平與乙硫異煙胺合用可增加其不良反應。

　　氯苯酚嗪可減少利福平的吸收，達峰時(shí)間延遲且半衰期延長(cháng)。

【藥物過(guò)量】

　　最小急性致死劑量或者最小有毒劑量尚未確定。然而，據報道成人服用利福平的非致死性急性藥物過(guò)量劑量范圍為9～12g，致死性急性藥物過(guò)量劑量范圍為14～60g。在致死性和非致死性案例中涉及飲酒或者曾有酗酒史的情況。據報道，在1～4歲的兒童患者中，一次或兩次以100 mg/kg劑量服用引起非致死性藥物過(guò)量反應。

　　1.體征和癥狀：

　　服藥短期內可出現惡心、嘔吐、腹痛、瘙癢、頭痛、嗜睡、嚴重肝臟疾病患者會(huì )出現昏迷。肝酶和膽紅素可能會(huì )短暫升高。皮膚、尿液、汗液、唾液、眼淚和糞便會(huì )呈棕紅色或橙色改變，色度與服用量成正比。

　　在嚴重過(guò)量服用后數小時(shí)內可發(fā)生肝臟腫大，可能伴有壓痛。膽紅素水平可能升高，可迅速發(fā)展為黃疸。肝臟相關(guān)癥狀在之前有過(guò)肝功能損害的患者中可能更為明顯。其他體征基本正常。對造血系統、電解質(zhì)或酸堿平衡不太可能產(chǎn)生影響。

　　兒童患者中亦有面部或眶周水腫的報道。某些死亡病例有低血壓、竇性心動(dòng)過(guò)速、室性心律失常、癲癇發(fā)作和心臟驟停的報道。

　　2.治療

　　應給予強有力的支持治療，在出現癥狀時(shí)立即給予治療。保持呼吸通暢并給予呼吸支持?？赡艹霈F惡心和嘔吐，在服用后2～3小時(shí)內洗胃比誘導嘔吐更為可取。在胃內容物排空后，將活性炭混懸液注入胃內可能有助于吸收胃腸道內的剩余藥物。止吐藥物有助于緩解嚴重的惡心和嘔吐。

　　積極利尿（通過(guò)測量攝入和排出）將有助于促進(jìn)藥物排泄。

　　嚴重的病例可能需要體外血液透析。如果無(wú)法進(jìn)行血液透析，可以聯(lián)合應用腹膜透析與強力利尿劑。

【藥理毒理】

　　藥理作用

　　作用機制：

　　利福平可抑制結核分枝桿菌敏感菌的DNA依賴(lài)性RNA聚合酶活性。特別之處在于，利福平與細菌RNA聚合酶相互作用但不抑制哺乳動(dòng)物的酶。

　　耐藥性：

　　對利福平耐藥的微生物可能對其他利福霉素具有耐藥性。

　　在結核病和腦膜炎球菌攜帶者的治療中（見(jiàn)【適應癥】），大量敏感菌中的少數耐藥菌會(huì )迅速成為主導。此外，已確定利福平耐藥性發(fā)生于DNA依賴(lài)性RNA聚合酶的單步突變。鑒于耐藥性會(huì )迅速出現，一旦細菌培養持續陽(yáng)性，應進(jìn)行適當的藥敏試驗。

　　體外和體內活性：

　　利福平在體外對于慢性和間歇性生長(cháng)的結核分枝桿菌具有抗菌活性。

　　在體外試驗和【適應癥】所述的臨床感染中，利福平對下列細菌的大多數菌株顯示出抗菌活性。

　　需氧革蘭陰性菌：

　　腦膜炎奈瑟菌

　　“其它”細菌：

　　結核分枝桿菌

　　已獲得以下體外試驗數據，但其臨床意義未知。

　　利福平在體外對以下細菌的大多數菌株有活性；但尚未在充分且良好對照的臨床試驗中確定利福平治療這些細菌所致臨床感染的安全有效性。

　　需氧革蘭陽(yáng)性菌：

　　金黃色葡萄球菌（包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌/MRSA）

　　表皮葡萄球菌

　　需氧革蘭陰性菌：

　　流感嗜血桿菌

　　“其它”細菌：

　　麻風(fēng)分枝桿菌

　　β-內酰胺酶的產(chǎn)生應對利福平活性無(wú)影響。

　　藥敏試驗：

　　在開(kāi)始治療之前，應收集適當的標本以鑒定感染菌并進(jìn)行體外藥敏試驗。

　　結核分枝桿菌分離株的體外試驗：

　　兩個(gè)標準化的體外藥敏試驗方法可用于檢測利福平對結核分枝桿菌的敏感性。瓊脂比例法（CDC或CLSI M24-A）：利用Middlebrook 7H10培養基，加入終濃度為1.0 μg/mL的利福平以確定藥物耐藥性。培養三周后，通過(guò)比較細菌在含有藥物的培養基和對照培養基中生長(cháng)的量計算MIC99。分枝桿菌在藥物存在下的生長(cháng)較對照≥1%則表明耐藥。

　　放射性肉湯法：采用BACTEC 460儀比較不含藥物的培養基與含有2 μg/ml利福平培養基的生長(cháng)指數（GI）。該試驗需要嚴格遵守制造商的樣品處理方法和數據解析。

　　通過(guò)以上兩種不同方法得到的藥敏結果僅在利福平采用上述濃度時(shí)才具有可比性。兩種方法均需使用結核分枝桿菌H37Rv ATCC 27294作為質(zhì)控菌。

　　結核分枝桿菌以外的分枝桿菌使用放射法或比例法所得體外敏感性試驗結果的臨床相關(guān)性尚不明確。

　　腦膜炎奈瑟菌分離菌株的體外試驗：

　　稀釋法：測定最小抑菌濃度的定量方法可提供細菌對抗菌藥物敏感性的可重復評估。一種這樣的標準方法采用標準稀釋方法（肉湯法、瓊脂法或微量稀釋法）或等量利福平粉末。應根據腦膜炎奈瑟氏球菌的以下標準對所獲得MIC值進(jìn)行判讀：

MIC (μg/mL)	判讀
≤1	（S）敏感
2	（I）中介
≥4	（R）耐藥

　　報告為“敏感”（S）表示，抗菌藥物在血中通?？蛇_到的濃度下可能抑制病原菌生長(cháng)。報告為“中介”（I）表示，結果是模棱兩可的，并且如果微生物對臨床可用的替代藥物不完全敏感，則應重復測試。該類(lèi)別意味著(zhù)在藥物生理性聚集的身體部位或最大可接受劑量下可能的臨床適用性。該類(lèi)別提供了一個(gè)緩沖區，來(lái)防止小的、不可控的技術(shù)因素導致判讀的重大差異。報告為“耐藥”（R）表示，抗菌藥物在血中通?？蛇_到的濃度可能不能抑制病原菌的生長(cháng)，應選擇其他治療方法。

　　MIC或最小殺菌濃度（MBC）的測定和可達到的抗菌藥物濃度可以指導一些感染的治療。

　　標準的藥敏試驗方法要求使用實(shí)驗室質(zhì)控菌株。這些菌株的使用并不暗示臨床療效（見(jiàn)【適應癥】），而是用于控制試驗過(guò)程的技術(shù)方面。利福平標準品應給出以下MIC值。

菌株		MIC (μg/mL)
金黃色葡萄球菌	ATCC 29213	0.008~0.06
糞腸球菌	ATCC 29212	1~4
大腸埃希菌	ATCC 25922	8~32
銅綠假單胞菌	ATCC 27853	32~64
流感嗜血桿菌	ATCC 49247	0.25~1

　　擴散法：測量抑菌圈直徑的定量方法可提供細菌對抗菌藥物敏感性的可重復評估。一種推薦的標準方法是平皿法，在含有5 μg利福平的平皿中測試菌株的敏感性。判讀平皿試驗所得抑菌圈直徑與利福平MIC值的相關(guān)性。

　　5 μg利福平平皿標準單碟藥敏試驗結果應根據腦膜炎奈瑟菌的以下標準進(jìn)行判讀：

抑菌圈直徑(mm)	判讀
≥20	（S）敏感
17-19	（I）中介
≤16	（R）耐藥

　　應采用如前所述的對稀釋法結果的判讀方法進(jìn)行判讀。

　　和標準稀釋法一樣，擴散法需要使用實(shí)驗室質(zhì)控菌株。這些菌株的使用并不暗示臨床療效（見(jiàn)【適應癥】），而是用于控制試驗過(guò)程的技術(shù)方面。對于如下質(zhì)控菌株，5 μg利福平平皿應給出以下抑菌圈直徑：

菌株		抑菌圈直徑(mm)
金黃色葡萄球菌	ATCC 25923	26~34
大腸埃希菌	ATCC 25922	8~10
流感嗜血桿菌	ATCC 49247	22~30

毒理研究

　　遺傳毒性：利福平在原核細菌（傷寒沙門(mén)氏菌，大腸埃希菌）、真核細菌（酵母菌）、果蠅、或ICR/Ha Swiss小鼠試驗中未見(jiàn)致突變性。當全血細胞培養物給予利福平時(shí)，可見(jiàn)染色體斷裂增加。在聯(lián)合使用利福平、異煙肼、吡嗪酰胺和聯(lián)合使用鏈霉素、利福平、異煙肼、吡嗪酰胺治療的患者中獲得的淋巴細胞體外試驗中觀(guān)察到染色體畸變率增加。

　　生殖毒性：利福平對嚙齒類(lèi)動(dòng)物可見(jiàn)致畸作用。妊娠大鼠在器官形成期經(jīng)口給予利福平150-250 mg/kg/日（以體表面積計，約為人最大推薦劑量的1-2倍），子代中可見(jiàn)先天性畸形、脊柱裂增加。以50-200 mg/kg劑量（以體表面積計，約為人最大推薦劑量的0.2-0.8倍）經(jīng)口給藥的妊娠小鼠的胎仔中，腭裂可見(jiàn)劑量依賴(lài)性增加。妊娠兔經(jīng)口給予利福平劑量高達200 mg/kg/日（以體表面積計，約為人最大推薦劑量的3倍），可見(jiàn)成骨不全和胚胎毒性。

　　致癌性：在人體，已報道幾個(gè)肺癌加速增長(cháng)的病例，但尚未確定其與藥物的因果關(guān)系。雌性CH3f/DP小鼠連續60周給予利福平20-120 mg/kg（以體表面積計，相當于人最大劑量的0.1-0.5倍），之后觀(guān)察46周，肝癌的發(fā)生率增加。在雄性C3Hf/DP小鼠或BALB/c小鼠的類(lèi)似試驗，或Wistar大鼠的兩年試驗中未見(jiàn)致癌性。

【藥代動(dòng)力學(xué)】

　　利福平口服吸收良好。健康成人和兒科人群的血清藥物峰濃度峰值個(gè)體間差異較大。健康成人單次口服600mg利福平后，血清藥物峰濃度平均值為7μg/ml，其分布范圍為4～32 μg/ml。當藥物與食物同時(shí)攝入時(shí)，利福平吸收減少30%。

　　利福平在體內分布廣泛，在多種器官和體液中可達到有效濃度，包括腦脊液。血漿蛋白結合率約為80%，大部分未結合藥物為非離子化的，因此可以自由擴散到組織中。

　　健康成人中，利福平在血清中的平均生物半衰期：口服600mg劑量為3.35±0.66小時(shí)，增加到900mg劑量后為5.08±2.45小時(shí)。重復給藥后，半衰期減少，平均值約為2～3小時(shí)。對于腎功能衰竭患者，每日劑量不超過(guò)600mg時(shí)，對半衰期沒(méi)有影響，因此不需要調整劑量；當每日劑量達到720mg時(shí)，對半衰期的影響尚未確定；當患有不同程度腎功能不全的患者單次口服劑量達到900mg時(shí)，對于腎小球濾過(guò)率分別為30～50ml/min、小于30ml/min、無(wú)尿癥的患者，其平均半衰期從健康成年人的3.6小時(shí)分別增加至5.0小時(shí)、7.3小時(shí)和11.0小時(shí)。

　　藥物吸收之后，經(jīng)膽汁快速排泄，并進(jìn)入肝腸循環(huán)。在此過(guò)程中，利福平不斷的脫乙?；?，服藥6小時(shí)內幾乎膽汁中所有的藥物均以脫乙?；问酱嬖?，該代謝物具有抗菌活性。脫乙?；瘻p少了腸重吸收，促進(jìn)排泄。高達30%的藥物通過(guò)尿液排泄，其中原型藥物約占一半。

　　在一項研究中，6～58月齡兒科患者以10mg/kg劑量于餐前分別給予利福平混懸單糖漿或藥物干粉蘋(píng)果醬混合物，給藥后1小時(shí)的血藥濃度分別是10.7±3.7μg/ml和11.5±5.1μg/ml，兩種給藥方式的半衰期均為2.9小時(shí)。值得注意的是，在其他研究中兒科人群以10mg/kg劑量給藥后平均血清藥物峰濃度為3.5~15μg/ml。

【貯藏】

密封，在陰暗干燥處保存。

【包裝】

口服固體藥用高密度聚乙烯瓶包裝，50粒/瓶。

口服固體藥用高密度聚乙烯瓶包裝，60粒/瓶。

【有效期】

24個(gè)月

【執行標準】

YBH05022019

【批準文號】

國藥準字H21022450

【藥品上市許可持有人】