上述不良反應的描述

  在臨床試驗中已經(jīng)報道了配帶Holter監測器的患者中觀(guān)察到與藥品相關(guān)的意識喪失、伴有心動(dòng)過(guò)緩或竇性停搏為特征的暈厥。大部分病例發(fā)生在給藥后3小時(shí)之內、首次給藥后或伴隨在診所中進(jìn)行的與研究相關(guān)的操作中（例如抽血、直立動(dòng)作以及測量血壓）。在暈厥之前常常會(huì )出現前驅癥狀。（參見(jiàn)【注意事項】）。

  可能的前驅癥狀如惡心、頭暈和出汗的報告發(fā)生率本品組要高于安慰劑組。

  在3期臨床試驗中，用高于推薦劑量治療患者時(shí)的發(fā)生率更高，證明暈厥和可能的前驅癥狀的發(fā)生具有劑量依賴(lài)性。

  臨床試驗中已有直立性低血壓的報告（參見(jiàn)【注意事項】）。在達泊西汀臨床開(kāi)發(fā)計劃中表現為意識喪失的暈厥發(fā)生頻率根據所研究的人群而變化，并且對于參加3期安慰劑對照臨床試驗的受試者發(fā)生頻率范圍從0.06%（30mg）至0.23%（60mg），對于1期非PE健康志愿者變化至0.64%（所有劑量合并）。

其他特殊人群

  如果使用強效CYP2D6抑制劑的患者將劑量增加至60mg或者在已知為CYP2D6弱代謝患者中將劑量增加至60mg時(shí)，則應謹慎用藥（參見(jiàn)【注意事項】和【藥物相互作用】）。

停藥效應

  據報道，長(cháng)期使用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）用于治療慢性抑郁癥突然停藥會(huì )導致以下癥狀：煩躁情緒、易激惹、激動(dòng)、頭暈、感覺(jué)障礙（例如感覺(jué)異常電擊感）、焦慮、意識模糊、頭痛、困倦、情緒不穩、失眠和輕躁狂。

  安全性研究的結果顯示，每日給藥62天后轉為安慰劑的受試者中，輕度或中度失眠和頭暈的戒斷癥狀的發(fā)生率略高。

【禁忌】

  本品禁止用于已知對鹽酸達泊西汀或任何輔料過(guò)敏的患者。

  本品禁止用于心臟有明顯病理狀況的患者[例如心力衰竭（NYHA  II-IV），級傳導異常（如房室傳導阻滯或病態(tài)竇房結綜合征），嚴重的缺血性心臟病，嚴重的心臟瓣膜疾病，暈厥史]。

  本品禁止用于有躁狂或重度抑郁史患者。

  本品既不能與單胺氧化酶抑制劑（MAOIs）共同使用，也不能在單胺氧化酶抑制劑治療停止后14天內使用。同樣，在停用本品后7天內也不能使用單胺氧化酶抑制劑（參見(jiàn)【藥物相互作用】）。

  本品既不能與硫利達嗪共同使用，也不能在硫利達嗪治療停止后14天之內使用。同樣，在停用本品后7天內也不能使用硫利達嗪（參見(jiàn)【藥物相互作用】）。

  本品不能與5-羥色胺再攝取抑制劑 [選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI），5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI），三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥（TCA）]或其他具有5-羥色胺效應的藥品/草藥[例如L-色氨酸、曲普坦、曲馬多、利奈唑胺、鋰劑、貫葉連翹提取物（金絲桃）]共同使用，也不能在這些藥品/草藥停用后14天內使用。同樣地，在停用本品后7天內也不能使用這些藥品/草藥（參見(jiàn)【藥物相互作用】）。

  本品禁用于同時(shí)使用酮康唑、伊曲康唑、利托納韋、沙奎那韋、泰利霉素、奈法唑酮、萘芬納韋、阿扎那韋等強細胞色素P450 3A4抑制劑的患者。

  本品禁止用于中度和重度肝功能損害患者。

【注意事項】

一般注意事項

  本品僅用于患有早泄的男性患者。本品在未患有早泄的男性中的安全性尚不明確，同時(shí)，尚無(wú)有關(guān)本品在該人群中延遲射精作用的數據。

其他形式的性功能障礙

  在治療之前，醫生應仔細檢查患者其他形式性功能障礙，包括勃起功能障礙。正在使用PDE5抑制劑的勃起功能障礙（ED）的男性不得使用本品。（參見(jiàn)【藥物相互作用】）

直立性低血壓

  開(kāi)始治療前，處方醫生應對患者進(jìn)行仔細體格檢查，包括直立性事件病史。在開(kāi)始治療之前，應進(jìn)行直立性反應檢查（平臥和站立位血壓和脈搏）。如確定或懷疑具有直立性反應病史，則應避免使用本品。

  國外上市同品種臨床試驗中已有直立性低血壓的報告。處方醫師應當事先告知患者，如果出現了可能的前驅癥狀（例如站起后不久出現頭昏目眩），應當立即躺下使頭部低于身體其他部位，或者坐下并將頭部置于雙膝之間直至癥狀消失。處方醫師還應當告知患者，長(cháng)時(shí)間躺下或坐下后不應當迅速站起。

自殺/自殺想法

  在患有嚴重抑郁癥和其他精神疾病的兒童和青少年中進(jìn)行的短期研究發(fā)現，與安慰劑相比，抗抑郁藥（包括選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑）能夠增加自殺想法和自殺行為的風(fēng)險。短期研究并未證實(shí)抗抑郁藥與安慰劑相比能夠增加24歲以上成年人出現自殺行為的風(fēng)險。在國外上市同品種治療早泄的臨床試驗中， 通過(guò)哥倫比亞自殺評估分類(lèi)計算法（C-CASA）、蒙哥馬利抑郁量表、或貝克抑郁量表評估并未出現明確的治療相關(guān)的自殺傾向或行為。

暈厥

  使用本品可能會(huì )引起暈厥或頭暈。

  應警告患者避免可能導致?lián)p傷的情況，包括駕駛或操作危險機械等，使用藥物可能導致暈厥或其前驅癥狀（如頭暈或頭暈目眩）的情況（參見(jiàn)【不良反應】）。

  與安慰劑相比，接受本品治療的患者可能更常出現惡心、頭暈/頭暈目眩和發(fā)汗等前驅癥狀。

  在國外上市同品種臨床試驗中觀(guān)察到的暈厥（以意識喪失為特點(diǎn)）、Holter監測觀(guān)察到心動(dòng)過(guò)緩或竇性停搏的病例，在病因上均被認為是血管迷走神經(jīng)反射，大部分病例發(fā)生在給藥后3小時(shí)內、首次給藥后或伴發(fā)在診所中進(jìn)行的與研究相關(guān)的操作中（例如抽血、直立動(dòng)作以及測量血壓）?？赡艿那膀尠Y狀例如惡心、眩暈、頭昏目眩、心悸、無(wú)力、意識模糊及出汗一般發(fā)生在給藥后3小時(shí)內，常常在暈厥之前出現?；颊弑仨氁庾R到他們可能在接受本品治療期間的任何時(shí)候出現暈厥（伴有或不伴有前驅癥狀）。處方醫師應當告知患者保持足夠水化的重要性以及如何識別前驅癥狀和體征，以降低由于意識喪失而跌倒所帶來(lái)的嚴重損傷的可能性。如果患者發(fā)生了可能的前驅癥狀，應當立即躺下以使頭部低于身體的其他部位，或者坐下并將頭部放于雙膝之間直至癥狀消失，同時(shí)，應當警告患者避免處于那些一旦暈厥或其他中樞神經(jīng)系統（CNS）作用出現時(shí)可能會(huì )導致?lián)p傷的情況之下，包括駕駛或操作危險的機器。

有心血管危險因素的患者

  有潛在的心血管疾病的受試者沒(méi)有參加Ⅲ期臨床試驗。有潛在器質(zhì)性心血管疾?。ɡ缬忻鞔_的流出道梗阻、瓣膜性心臟病、頸動(dòng)脈狹窄和冠心?。┑幕颊咂浒l(fā)生由暈厥（心源性暈厥及其他原因的暈厥）導致的不良心血管反應的風(fēng)險增加。尚沒(méi)有充足的數據來(lái)證明，這種增加的風(fēng)險是否能夠理解為患有潛在心血管疾病的患者發(fā)生血管迷走神經(jīng)性暈厥的風(fēng)險。

使用精神管制藥品（recreational drugs）

  建議患者不要在使用本品時(shí)同時(shí)使用具有興奮作用的精神管制藥品。像氯胺酮、甲烯二氧甲苯丙胺和麥角酸二乙胺等具有5-羥色胺能活性的精神管制藥品，如果和本品同時(shí)使用可能會(huì )導致嚴重的不良反應。這些不良反應包括但不限于心律失常，高熱，5-羥色胺綜合征。使用本品時(shí)同時(shí)使用具有鎮靜作用的精神管制藥品，像麻醉品和苯二氮卓類(lèi)，可能會(huì )加重嗜睡和頭暈。

酒精

  本品同時(shí)聯(lián)用酒精可能會(huì )加重酒精相關(guān)的神經(jīng)認知作用，也可能加重神經(jīng)心血管不良反應（如暈厥），因此也會(huì )增加意外傷害的風(fēng)險；因此，建議患者在使用本品時(shí)要避免使用酒精。

具有血管舒張特性的藥品

  因患者使用具有血管舒張特性的藥物，如α腎上腺素能受體拮抗劑和硝酸鹽，可能降低的直立性耐受性，所以應謹慎使用本品（參見(jiàn)【藥物相互作用】）。

中度細胞色素P450 3A4抑制劑

  同時(shí)使用中度細胞色素P450 3A4抑制劑，如紅霉素、克拉霉素、氟康唑、氨普那韋、呋山那韋、阿瑞吡坦、維拉帕米和地爾硫卓，本品使用劑量?jì)H限于30mg，并且建議慎用（參見(jiàn)【藥物相互作用】）。

強細胞色素P450 2D6抑制劑

  同時(shí)使用強效細胞色素P450 2D6抑制劑的患者，或在P450 2D6弱代謝患者中將劑量增加至60mg時(shí)應謹慎，因為這可能會(huì )增加暴露水平，導致劑量依賴(lài)性不良事件的發(fā)生頻率和嚴重程度更高（參見(jiàn)【藥物相互作用】部分）。

躁狂

  本品不得用于有躁狂/輕躁狂或雙相情感障礙病史的患者，同時(shí)，出現上述疾病癥狀的任何患者均應停用本品。

癲癇

  由于選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑可能會(huì )降低癲癇的閾值，出現癲癇發(fā)作的任何患者均應停用本品，同時(shí)，患有不穩定癲癇的患者應避免使用本品。癲癇已被控制的患者應當接受?chē)烂艿谋O測。

在兒童和18歲以下青少年中的使用

  本品不應用于18歲以下人群。

合并抑郁及精神疾病

  有抑郁癥狀和體征的男性，在使用本品之前要先進(jìn)行評估以排除沒(méi)有診斷出的抑郁性疾病。禁止同時(shí)伴隨使用抗抑郁藥，包括選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑和選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑。不推薦中斷抑郁和焦慮的治療去使用本品治療早泄。本品不適用于精神紊亂，不得用于男性精神疾?。ɡ缇穹至寻Y）患者，或者精神疾病合并抑郁的患者，原因是無(wú)法排除抑郁相關(guān)癥狀的加重。這可能是潛在的精神疾病的結果，或者可能是藥物治療的結果。醫師應當鼓勵患者在任何時(shí)候報告其任何痛苦的想法或者感覺(jué)，如果抑郁體征和癥狀加重，應該停止使用本品。

出血

  已有選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑治療期間出現出血異常的報道?；颊咴谑褂帽酒窌r(shí)應當謹慎，尤其是同時(shí)使用已知能夠影響血小板功能的藥物（例如非典型抗精神病藥物和吩噻嗪類(lèi)，乙酰水楊酸，非甾體類(lèi)抗炎藥[NSAID]，抗血小板藥）或抗凝藥（例如華法林）的患者，以及有出血或凝血障礙病史的患者。

腎功能損害

  不推薦本品用于重度腎功能損害的患者，輕度或中度腎功能損害的患者應慎用本品。

停藥效應

  已報道，突然停止長(cháng)期的針對慢性抑郁癥的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑治療可導致下列癥狀：焦慮心境、易怒、興奮、眩暈、感覺(jué)異常（即感覺(jué)錯亂，例如電休克知覺(jué)）、焦慮、意識模糊、頭痛、昏睡、情緒不穩、失眠和輕躁狂。

  然而，一項在患有早泄的受試者中進(jìn)行的、旨在評價(jià)達泊西汀 60mg每天一次或按需給藥持續62天的停藥效應的雙盲臨床試驗表明僅有的輕度戒斷癥狀，即在每日一次本品治療后轉而接受安慰劑的患者中輕度或中度失眠和眩暈的發(fā)生率輕度增加。在第二項雙盲臨床試驗中也得出了一致的結果，該試驗包括一個(gè)24周的30mg及60mg、按需給藥的治療期和隨后的為期1周的停藥評價(jià)期。

眼部疾病

      和其他選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑一樣，本品的使用和一些眼部反應有關(guān)聯(lián)，例如瞳孔散大和眼部疼痛。眼內壓升高或有閉角型青光眼風(fēng)險的患者應慎用本品。

乳糖不耐受

  罕見(jiàn)遺傳性半乳糖不耐受問(wèn)題、Lapp乳糖酶缺乏癥或葡萄糖-半乳糖吸收不良患者不應使用本藥物。

  請置于兒童不易拿到處。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

  女性不適合使用本品。

妊娠

  大鼠或家兔接受多至100mg/kg（大鼠）或75mg/kg（家兔）的本品時(shí)沒(méi)有發(fā)現致畸性、胚胎毒性或胎兒毒性的證據。

  基于目前來(lái)自臨床試驗數據庫中有限的觀(guān)察數據，沒(méi)有證據表明使用達泊西汀會(huì )對母體的妊娠造成影響。目前尚未對妊娠女性進(jìn)行足夠數量且經(jīng)過(guò)良好控制的研究。

哺乳

  尚不明確達泊西汀或其代謝產(chǎn)物是否能夠在人乳汁中分泌。

【兒童用藥】

  本品不應用于18歲以下人群。

【老年用藥】

  尚未評估本品在65歲及以上患者人群中使用的安全性和療效，其主要原因為本產(chǎn)品在該人群中使用的數據極為有限。

  對使用60mg鹽酸達泊西汀的單次給藥臨床藥理學(xué)研究的分析表明，健康老年男性與健康青年男性在藥代動(dòng)力學(xué)參數（C_max，AUC_inf，T_max）上沒(méi)有顯著(zhù)差異。

【藥物相互作用】

藥效學(xué)相互作用

與單胺氧化酶抑制劑之間出現相互作用的可能性

  在同時(shí)使用一種選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑加一種單胺氧化酶抑制劑（MAOI）的患者中，已有嚴重（有時(shí)致命）反應的報告，這些反應包括高熱、強直、肌陣攣、自主神經(jīng)性不穩并伴有生命體征可能的快速波動(dòng)和精神狀態(tài)的改變，包括極度興奮并發(fā)展成譫妄和昏迷。在最近停用一種選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑并開(kāi)始使用一種單胺氧化酶抑制劑治療的患者中也報告了這些反應。一些病例表現出類(lèi)似于神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征的特點(diǎn)。選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑和單胺氧化酶抑制劑聯(lián)合用于動(dòng)物模型的數據提示，這些藥品可能在升高血壓和誘發(fā)行為興奮方面具有協(xié)同作用。因此，本品不能與單胺氧化酶抑制劑聯(lián)用，也不能在停止單胺氧化酶抑制劑治療后14天內使用。同樣地，在停用本品后7天內也不能使用單胺氧化酶抑制劑（參見(jiàn)【禁忌】）。

與硫利達嗪之間出現相互作用的可能性

  硫利達嗪?jiǎn)斡每梢匝娱L(cháng)QTc間期，與嚴重的室性心律失常有關(guān)。一些能夠抑制細胞色素P450 2D6同工酶的藥品例如本品，能夠抑制硫利達嗪的代謝從而導致硫利達嗪濃度的升高，而這會(huì )增加對QTc間期的延長(cháng)作用。本品不能與硫利達嗪聯(lián)用，也不能在停止硫利達嗪治療后14天內使用。同樣地，在停用本品后7天內也不能使用硫利達嗪（參見(jiàn)【禁忌】）。

具有5-羥色胺效應的藥品/草藥

  與其他選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑一樣，本品與具有5-羥色胺效應的藥品/草藥（包括單胺氧化酶抑制劑、L-色氨酸、曲普坦、曲馬多、利奈唑胺、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑、鋰劑和貫葉連翹提取物（金絲桃））聯(lián)用可能會(huì )導致5-羥色胺效應的發(fā)生。本品不能與其他選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、單胺氧化酶抑制劑或其他具有5-羥色胺相關(guān)效應的藥品/草藥聯(lián)用，也不能在這些藥品/草藥停用后14天內使用。同樣地，在停用本品后7天內也不能使用這些藥品/草藥（參見(jiàn)【禁忌】）。

中樞神經(jīng)系統活性藥品

  尚未在早泄患者中對本品與CNS活性藥品（例如抗癲癇藥、抗抑郁藥、抗精神病藥、抗焦慮藥、鎮靜催眠藥）的聯(lián)用進(jìn)行系統的評價(jià)。因此，如果需要將本品與此類(lèi)藥品伴隨使用，應謹慎對患者進(jìn)行治療。

藥代動(dòng)力學(xué)相互作用

聯(lián)用藥品對鹽酸達泊西汀的影響

  在人肝臟、腎臟和腸微粒體內進(jìn)行的體外研究表明，達泊西汀主要通過(guò)細胞色素P450 2D6、細胞色素P450 3A4 和含黃素單加氧酶1（FMO1）代謝。因此，這些酶的抑制劑可能會(huì )降低達泊西汀的清除率。

強效細胞色素P450 3A4抑制劑

  酮康唑（200mg、每天兩次，持續7天）能夠使達泊西?。?/span>60mg單次給藥）的C_max和AUC_inf分別增加35%和99%?？紤]到非結合的達泊西汀和去甲基達泊西汀的作用，如果使用細胞色素P450 3A4強抑制劑，活性部分（非結合的達泊西汀和去甲基達泊西汀的總和）的最大血藥濃度可能會(huì )升高大約25%，AUC可能會(huì )增加一倍。這樣的升高在某些患者中會(huì )很明顯，主要包括缺乏細胞色素P450 2D6功能酶即細胞色素P450 2D6弱代謝者或合用細胞色素P450 2D6強抑制劑的患者。

因此，本品禁用于同時(shí)使用強效細胞色素P450 3A4抑制劑，如酮康唑、伊曲康唑、利托納韋、沙奎那韋、泰利霉素、奈法唑酮、萘芬納韋、阿扎那韋等的患者。

葡萄柚汁也是強效的CYP3A4抑制劑，應在使用本品前24小時(shí)內避免食用（參見(jiàn)【禁忌】）。

中度細胞色素P450 3A4抑制劑

     同時(shí)使用中度細胞色素P450 3A4抑制劑，如紅霉素、克拉霉素、氟康唑、氨普那韋、呋山那韋、阿瑞吡坦、維拉帕米和地爾硫卓，可能也會(huì )顯著(zhù)增加達泊西汀和去甲基達泊西汀的暴露量，特別是細胞色素P450 2D6弱代謝者。因此，如果和上述任何一種藥物聯(lián)用，本品使用的最大劑量限于30mg，并且建議慎用。

除通過(guò)基因或表型分析證實(shí)是CYP2D6廣泛代謝患者外，這兩項措施適用于所有患者。證實(shí)是CYP2D6廣泛代謝的患者中，如果達泊西汀與強效CYP3A4抑制劑合并使用，則建議最大劑量為30mg，如果60mg劑量的達泊西汀與中度CYP3A4抑制劑合并使用時(shí)則應謹慎。

細胞色素P450 2D6強效抑制劑

    氟西?。?/span>60mg/天，持續7天）與達泊西?。?/span>60mg單次給藥）聯(lián)用時(shí)，后者的C_max和AUC_inf分別增加50%和88%?？紤]到非結合的達泊西汀和去甲基達泊西汀的作用，如果使用細胞色素P450 2D6強抑制劑，活性部分（非結合的達泊西汀和去甲基達泊西汀的總和）的最大血藥濃度可能會(huì )升高大約50%，AUC可能會(huì )增加一倍?；钚圆糠值淖畲笱帩舛群?/span>AUC的這種升高情況在細胞色素P450 2D6弱代謝者中和預期的相近，并且可能會(huì )增加劑量依賴(lài)的不良事件的發(fā)生率和嚴重度。

5型磷酸二酯酶抑制劑

  由于可能會(huì )降低立位耐力，使用5型磷酸二酯酶抑制劑的患者不得使用本品。一項單次給藥的交叉研究評價(jià)了達泊西?。?/span>60mg）與他達拉非（20mg）和西地那非（100mg）聯(lián)用時(shí)的藥代動(dòng)力學(xué)。他達拉非并不影響達泊西汀的藥代動(dòng)力學(xué)。西地那非可以輕度改變達泊西汀的藥代動(dòng)力學(xué)（AUC_inf增加22%，C_max增加4%），但這種作用不具有臨床意義。

同時(shí)使用本品與5型磷酸二酯酶抑制劑可能導致直立性低血壓。聯(lián)用本品與5型磷酸二酯酶抑制劑的早泄和勃起功能障礙共病患者中的有效性和安全性尚未確立。

鹽酸達泊西汀對聯(lián)用藥品藥代動(dòng)力學(xué)的影響

坦索羅辛

  每天接受坦索羅辛治療的患者同時(shí)（單次或多次）使用本品30mg或60mg 不會(huì )改變坦索羅辛的藥代動(dòng)力學(xué)。在坦索羅辛的基礎上加用本品不會(huì )導致立位耐力的改變，坦索羅辛聯(lián)用本品30mg或60mg時(shí)的立位效應與坦索羅辛單用時(shí)沒(méi)有差異；然而，由于可能會(huì )降低立位耐力，本品應慎用于接受α-腎上腺素能受體拮抗劑治療的患者。

經(jīng)細胞色素P450 2D6代謝的藥品

  多次給藥本品（60mg/天，持續6天）后再單次給藥地昔帕明能夠使地昔帕明的平均C_max和AUC_inf分別比地昔帕明單用時(shí)增加大約11%和19%。達泊西汀也能夠使經(jīng)細胞色素P450 2D6代謝的藥物的血漿濃度有相似程度的增加。這種增加的臨床意義較小。

經(jīng)細胞色素P450 3A4代謝的藥品

  本品多次給藥（60mg/天，持續6天）能夠使咪達唑侖（8mg單次給藥）的AUC_inf降低大約20%（-60至+18%）。對于大多患者咪達唑侖的這種作用的臨床相關(guān)性是很小的。細胞色素P450 3A4活性的增強對于那些同時(shí)使用依賴(lài)于細胞色素P450 3A4代謝并且治療窗窄的藥物的患者可能具有臨床相關(guān)性。

經(jīng)細胞色素P450 2C19代謝的藥品

  本品多次給藥（60mg/天，持續6天）不會(huì )影響奧美拉唑（40mg單次給藥）的藥代動(dòng)力學(xué)。達泊西汀不太可能影響其他細胞色素P450  2C19底物的藥代動(dòng)力學(xué)。

經(jīng)細胞色素P450 2C9代謝的藥品

  本品多次給藥（60mg/天，持續6天）不會(huì )影響格列本脲（5mg單次給藥）的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)。達泊西汀不太可能影響其他細胞色素P450  2C9底物的藥代動(dòng)力學(xué)。

華法林

  目前尚無(wú)數據來(lái)評價(jià)本品對長(cháng)期使用華法林的作用；因此，本品應慎用于長(cháng)期使用華法林的患者（參見(jiàn)【注意事項】）。在一項藥代動(dòng)力學(xué)研究中，達泊西?。?/span>60mg/天，持續6天）不會(huì )影響華法林（單次使用25mg）的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)（PT或INR）。

酒精

  單次同時(shí)飲用0.5g/kg的酒精不會(huì )影響達泊西?。?/span>60mg單次給藥）和酒精的藥代動(dòng)力學(xué)；然而，本品與酒精聯(lián)用可增加嗜睡的發(fā)生率并顯著(zhù)降低自評的警覺(jué)度。對認知損害的藥效學(xué)測定（數字警覺(jué)速度，數字符號替換測驗）也表明，酒精或本品單用與安慰劑比較沒(méi)有顯著(zhù)差異，但本品與酒精聯(lián)用與單用酒精比較有顯著(zhù)統計學(xué)意義。酒精與本品聯(lián)用可增加下列不良反應的發(fā)生率或嚴重程度：眩暈，嗜睡，反應緩慢或判斷力改變。酒精與本品聯(lián)用也可能會(huì )增加神經(jīng)心血管不良反應，如暈厥，從而增加意外傷害的風(fēng)險；因此，應建議患者在使用本品時(shí)要避免酒精。

【藥物過(guò)量】

  尚未報告用藥過(guò)量病例。

  在本品以每日最多240mg（兩次120mg，中間間隔3小時(shí)）給藥的臨床藥理學(xué)研究中，沒(méi)有出現非預期的不良事件。一般而言，選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑過(guò)量用藥的癥狀包括5-羥色胺介導的不良反應，例如嗜睡、胃腸道功能紊亂例如惡心和嘔吐、心動(dòng)過(guò)速、顫動(dòng)、興奮和眩暈。

    在過(guò)量用藥的情況下，應該根據需要采取標準的支持措施。由于鹽酸達泊西汀具有較高的蛋白質(zhì)結合和較大的分布體積，強化利尿、透析、血液灌注和換血療法不太可能會(huì )有效。目前尚無(wú)針對本品的特異性解毒藥。

【藥理毒理】

藥理作用

  達泊西汀是一種強效選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI），IC₅₀為1.12nM，其主要代謝產(chǎn)物與原藥等效（如去甲基達泊西?。?/span>IC₅₀＜1.0nM）和二甲基達泊西?。?/span>IC₅₀=2.0nM））或弱效（如甲氧氮芥達泊西汀，IC₅₀=282nM）。

  人類(lèi)射精主要由交感神經(jīng)系統介導。射精的反射通路來(lái)源于脊髓反射中心，該通路由腦干介導，而該反射中心最初會(huì )受到許多腦核（內側視前核和下腦室旁核）的影響。

達泊西汀治療早泄的作用機制可能與其抑制神經(jīng)元對5-羥色胺的再吸收從而增強神經(jīng)遞質(zhì)在突觸前后受體的作用有關(guān)。

  在大鼠中，達泊西汀通過(guò)作用于脊椎上水平抑制射精驅動(dòng)反射，這其中外側巨細胞旁核（LPGi）是一個(gè)必要的腦部結構。支配精囊、輸精管、前列腺、尿道球部肌肉和膀胱頸的神經(jīng)節后交感神經(jīng)纖維可使上述器官協(xié)同收縮以實(shí)現射精。達泊西汀可以調節大鼠的射精反射。

毒理研究

遺傳毒性：達泊西汀Ames試驗、體外小鼠淋巴瘤tk試驗、中國倉鼠卵巢細胞體外染色體畸變試驗以及小鼠體外微核試驗結果為陰性。

生殖毒性：達泊西汀對雌雄大鼠生育力、生殖功能或生殖器官形態(tài)學(xué)未見(jiàn)明顯影響，對大鼠或兔未見(jiàn)胚胎或胎仔毒性。

致癌性：大鼠連續2年灌胃給予達泊西汀225mg/kg/天（暴露量約為男性臨床擬用最大劑量60mg的2倍），未見(jiàn)致癌性。Tg.rasH2小鼠連續6個(gè)月給予達泊西汀最大可能劑量100mg/kg（穩態(tài)暴露量低于人體單次給予60mg暴露量）或連續4個(gè)月給予達泊西汀200mg/kg也未導致腫瘤發(fā)生。

【藥代動(dòng)力學(xué)】

吸收

  口服后，達泊西汀被迅速吸收，大約在1-2小時(shí)后達到最大血漿濃度（C_max）。絕對生物利用度為42%（范圍為15-76%）?？崭範顟B(tài)下單次口服30mg和60mg達泊西汀后，分別在1.01和1.27小時(shí)后達到血漿峰值濃度（分別為297ng/ml和498ng/ml）。

  攝入高脂飲食可以適度降低達泊西汀的C_max（10%）并適度增加AUC（12%），同時(shí)，還可以輕度延遲達泊西汀達到峰值濃度的時(shí)間；然而，攝入高脂飲食不會(huì )影響吸收的程度。這些變化均不具有臨床意義。本品可與餐同服，也可以不用。

分布

  在體外，99%以上的達泊西汀可與人血清蛋白相結合?；钚源x產(chǎn)物去甲基達泊西汀的蛋白結合率為98.5%。達泊西汀可快速分布，平均穩態(tài)分布容積為162 L。人體經(jīng)靜脈注射給藥后，所估計的達泊西汀的平均早、中、終末期半衰期分別為0.10、2.19和19.3小時(shí)。

代謝

  體外研究表明，達泊西汀可被肝臟和腎臟中的多個(gè)酶系統清除，主要是細胞色素P450 2D6、細胞色素P450 3A4和含黃素單加氧酶1（FMO1）。在一項觀(guān)察¹⁴C-達泊西汀代謝的臨床研究中，達泊西汀經(jīng)口服后被廣泛代謝成多種代謝產(chǎn)物，其中主要通過(guò)下列生物轉化途徑：N端氧化，N端去甲基化，萘基羥基化，葡萄苷酸化和硫酸化。有證據表明在口服后吸收進(jìn)入血液前存在首過(guò)代謝。

  完整的達泊西汀和達泊西汀-N-氧化物是血漿中主要的循環(huán)形式。其他代謝產(chǎn)物包括去甲基達泊西汀，它具有和達泊西汀相等的活力，雙去甲基達泊西汀的活力大約為達泊西汀的50%?？紤]到活力和血漿非結合濃度，在體內只有去甲基達泊西汀可以增加達泊西汀的活性。

排泄

    達泊西汀的代謝產(chǎn)物主要以軛合物形式由尿液清除。尿中未檢測到原形活性物質(zhì)。達泊西汀能夠快速清除，證據就是給藥后24小時(shí)血藥濃度低（不到峰濃度的5%）。每日服用達泊西汀藥物蓄積很小?？诜o藥的終末半衰期大約為19小時(shí)。去甲基達泊西汀的半衰期和達泊西汀相似。

特殊人群中的藥代動(dòng)力學(xué)

種族

  對使用60mg達泊西汀單次給藥的臨床藥理學(xué)研究的分析表明，白人、黑人、西班牙人和亞洲人之間沒(méi)有出現具有顯著(zhù)統計學(xué)意義的差異。一項比較達泊西汀在日本人和白人受試者中的藥代動(dòng)力學(xué)的臨床研究表明，達泊西汀在日本受試者中的血漿濃度（AUC和峰值濃度）要比白人受試者高10%至20%，原因是前者的體重更輕。預期這種暴露的輕度增高不具有顯著(zhù)的臨床意義。

老年人（65歲及以上）

  對使用60mg達泊西汀單次給藥的臨床藥理學(xué)研究的分析表明，健康老年男性與健康青年男性在藥代動(dòng)力學(xué)參數（C_max，AUC_inf，T_max）上沒(méi)有顯著(zhù)差異。

腎功能損害

  在一項使用60mg達泊西汀的單次給藥臨床藥理學(xué)研究中，在具有輕度（肌酐清除率為50至80mL/min）、中度（肌酐清除率為30至<50mL/min）和重度（肌酐清除率<30mL/min）腎損害的受試者中，均未觀(guān)察到肌酐清除率與達泊西汀C_max 或AUC_inf之間存在關(guān)聯(lián)。在所有受試者中，僅有一小部分（<1%）達泊西汀能夠在3-4天時(shí)間內以完整的形式從尿液中回收。輕度或中度腎功能損害的患者，在使用達泊西汀時(shí)不需要進(jìn)行劑量調整，但是應該慎用。未在需要腎透析的患者中對達泊西汀的藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行評價(jià)。在重度腎功能損害患者中的數據有限。重度腎功能損害的患者可能耐受性較差，或者暴露的變異性較大；因此，不推薦重度腎功能損害的患者使用本品。

肝功能損害

  在輕度肝功能損害的患者中，非結合達泊西汀的C_max降低了28%而非結合達泊西汀的AUC沒(méi)有改變。非結合活性部分C_max和AUC（指非結合的達泊西汀和去甲基達泊西汀的總暴露量）分別降低了30%和5%。在中度肝功能損害患者中，非結合達泊西汀的C_max沒(méi)有本質(zhì)變化（降低3%），非結合達泊西汀的AUC升高了66%。非結合活性部分的C_max沒(méi)有本質(zhì)變化，非結合活性部分的AUC升高一倍。

在重度肝功能損害患者中，非結合達泊西汀的C_max降低了42%，但是非結合達泊西汀的AUC升高了約223%?；钚圆糠值?/span>C_max和AUC也有相似的變化。（參見(jiàn)【用法用量】和【禁忌】）

細胞色素P450 2D6 （CYP2D6）

  在一項60mg本品單次給藥的臨床藥理試驗中，CYP2D6弱代謝者的血漿濃度要高于泛代謝者（達泊西汀的C_max大約高31%，AUC_inf大約高36%；去甲基達泊西汀的C_max大約高98%，AUC_inf大約高161%）。因此，本品活性部分的C_max可能大約升高46%，AUC大約升高90%。這種升高可能導致更高的劑量相關(guān)的不良事件發(fā)生率和嚴重度。達泊西汀在CYP2D6弱代謝者中的安全性著(zhù)重關(guān)注同時(shí)服用其他會(huì )抑制達泊西汀代謝的藥物，像CYP3A4的中和強抑制劑。（參見(jiàn)【用法用量】、【禁忌】和【注意事項】）

  在CYP2D6快速代謝者中達泊西汀和去甲基達泊西汀的血漿濃度預計會(huì )下降。

【貯藏】常溫保存。

【包裝】鋁/塑泡罩，1片/盒，2片/盒，3片/盒，4片/盒，5片/盒，6片/盒，7片/盒，8片/盒，9片/盒，10片/盒，12片/盒，14片/盒，15片/盒，16片/盒，18片/盒，20片/盒，21片/盒，24片/盒，25片/盒，27片/盒，28片/盒，30片/盒，36片/盒，40片/盒，50片/盒。

        口服固體藥用高密度聚乙烯瓶,10片/瓶,15片/瓶,20片/瓶,30片/瓶。

【有效期】36個(gè)月

【執行標準】YBH12452021

【批準文號】國藥準字H20213748

【上市許可持有人】

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