鹽酸伐地那非片說(shuō)明書(shū)

請仔細閱讀說(shuō)明書(shū)并在醫師或藥師指導下使用。

警示語(yǔ)：本品規格為10mg及20mg，不適用于使用劑量為5mg的患者。本品不能夠掰開(kāi)服用。

【藥品名稱(chēng)】

通用名稱(chēng)：鹽酸伐地那非片

英文名稱(chēng)：Vardenafil Hydrochloride Tablets

漢語(yǔ)拼音：Yansuan Fadinafei Pian

【成份】

活性成份：鹽酸伐地那非

化學(xué)名稱(chēng)：2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-磺胺基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑[5,1-f]-[1,2,4]三聯(lián)氮-4-酮單鹽酸鹽三水合物

化學(xué)結構式：

分子式：C₂₃H₃₂N₆O₄S·HCl·3H₂O

分子量：579.1

輔料：微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮、二氧化硅、硬脂酸鎂、薄膜包衣預混劑（胃溶型）。

【性狀】

本品為薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類(lèi)白色。

【適應癥】

治療男性陰莖勃起功能障礙。

【規格】

按C₂₃H₃₂N₆O₄S計（1）10mg（2）20mg

【用法用量】

用法：口服

推薦劑量：

推薦開(kāi)始劑量為10mg，在性交之前大約25~60分鐘服用。在臨床試驗中，性交前4~5小時(shí)服用，仍顯示藥效。最大推薦劑量使用頻率為一日一次。伐地那非和食物同服或單獨服用均可。需要性刺激作為本能的反應進(jìn)行治療。

劑量范圍：

根據藥效和耐受性，劑量可以增加到20mg或減少到5mg。最大推薦劑量是每日20mg。

肝功能損害：

輕度肝功能損害的患者（Child-PughA）不需調整劑量；中度肝功能損害患者（Child-PughB），由于伐地那非的清除率減少，建議起始劑量為5mg，隨后根據耐受性和藥效逐漸增加到10mg；重度肝功能損害患者（Child-PughC）的伐地那非的藥代動(dòng)力學(xué)研究尚未進(jìn)行。

腎功能損害：

輕度、中度或重度腎功能損害的患者均無(wú)需進(jìn)行劑量調整。透析患者的伐地那非藥代動(dòng)力學(xué)研究尚未進(jìn)行。

合并用藥：

某些患者同時(shí)服用伐地那非和α-受體阻滯劑可能導致癥狀性低血壓。只有當患者接受α-受體阻滯劑治療病情穩定時(shí)，才能合并用藥。對于接受α－受體阻滯劑治療病情穩定的患者，應用伐地那非的劑量應為最低推薦起始劑量5mg，并可在任意時(shí)間服用坦索羅辛。當伐地那非與其它α-受體阻滯劑合并用藥時(shí)，應有一定的服藥間歇。對于已服用最佳劑量伐地那非的患者，應用α-受體阻滯劑應從最低劑量開(kāi)始。對于服用PDE5抑制劑（包括伐地那非）的患者，α-受體阻滯劑劑量的增加可能會(huì )引起患者血壓進(jìn)一步下降。

服用某些CYP3A4抑制劑的患者可能需調整伐地那非的劑量（例如酮康唑、伊曲康唑、利托那韋、茚地那韋和紅霉素）。

同時(shí)使用紅霉素時(shí)，伐地那非的最大劑量不超過(guò)5mg。

服用酮康唑、伊曲康唑時(shí)，伐地那非的最大劑量不得超過(guò)5mg。當酮康唑、伊曲康唑的劑量超過(guò)200mg時(shí)，不能服用伐地那非。

避免同時(shí)服用強效CYP3A4抑制劑茚地那韋和利托那韋。

【不良反應】

 不良反應列表：

 下表對鹽酸伐地那非片應用中報告的ADR頻率進(jìn)行了摘要。在每個(gè)頻率分組內，不良反應按照嚴重性降序排列。這些頻率被定義為十分常見(jiàn)（≥ 1/10）、常見(jiàn)（≥ 1/100至< 1/10）、偶見(jiàn)（≥ 1/1,000至< 1/100）、罕見(jiàn)（≥ 1/10,000至< 1/1,000）、十分罕見(jiàn)（< 1/10,000）。

僅在上市后監測中發(fā)現的而且頻率無(wú)法估計的不良反應列于“未知”項下。

在全球所有臨床試驗中，患者中報告的藥物不良反應，包括≥ 0.1%患者中發(fā)生的被報告為與藥物有關(guān)的不良反應或罕見(jiàn)但被認為是嚴重的不良反應。

對個(gè)別不良反應的描述

心肌梗死（MI）：服用伐地那非進(jìn)行性活動(dòng)時(shí)，曾報道心肌梗死（MI）的發(fā)生，但無(wú)法確定心肌梗死與伐地那非、或進(jìn)行性活動(dòng)、或與患者潛在的心血管疾病，或與這些因素綜合作用直接相關(guān)。

非動(dòng)脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變：PDE5抑制劑（包括鹽酸伐地那非片在內）上市使用后，曾有報道極少數患者發(fā)生可能與其相關(guān)的非動(dòng)脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變（NAION），可導致視力下降甚至永久失明。這些患者中的大多數，但非全部患者，存在易發(fā)生NAION的解剖或血管危險因素，包括：小杯盤(pán)比(小視乳頭)，年齡超過(guò)50歲，糖尿病，高血壓，冠心病，高脂血癥，吸煙。上述事件是否與PDE5抑制劑的使用或患者潛在的血管危險因素或解剖缺陷，或是這些因素的聯(lián)合作用，抑或其他因素直接相關(guān)尚不能確定。

視覺(jué)障礙：PDE5抑制劑（包括鹽酸伐地那非片在內）上市使用后，曾有報道極少數患者發(fā)生可能與其相關(guān)的視覺(jué)障礙，包括失明（暫時(shí)性或永久性）。這些事件是否與PDE5抑制劑的使用，患者潛在的血管危險因素或解剖缺陷，或是這些因素的聯(lián)合作用，抑或其他因素直接相關(guān)尚不能確定。

兩項病例交叉的觀(guān)察性研究對服用PDE5抑制劑這類(lèi)藥物后的NAION風(fēng)險進(jìn)行了評估。該結果提示NAION的風(fēng)險增加約2倍。但是，服用PDE5抑制劑與NAION的因果關(guān)系尚未得以證實(shí)。（參見(jiàn)【注意事項】）

突發(fā)性耳聾或聽(tīng)力喪失：PDE5抑制劑（包括鹽酸伐地那非片在內）上市使用后及臨床試驗中，曾有報道少數患者可導致突發(fā)性耳聾或聽(tīng)力喪失。這些事件是否與鹽酸伐地那非片的使用，患者潛在的聽(tīng)力喪失危險因素，或是這些因素的聯(lián)合作用，抑或其他因素直接相關(guān)尚不能確定。

【禁忌】

對本品中任何成份過(guò)敏者禁用。

與PDE抑制劑在NO/cGMP通路的作用機制相同，PDE5抑制劑可能增強硝酸鹽類(lèi)藥物的降壓效果。因此，服用硝酸鹽類(lèi)或一氧化氮供體治療的患者禁止同時(shí)使用伐地那非。（參見(jiàn)【藥物相互作用】）

禁止與HIV蛋白激酶抑制劑茚地那韋或利托那韋和伐地那非同時(shí)使用，因為它們是強效CYP3A4抑制劑。（參見(jiàn)【用法用量】和【藥物相互作用】）

伐地那非禁用于由于非動(dòng)脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變(NAION)失去視力的患者，不論該癥狀與先前暴露堿性磷質(zhì)酶5（PDE5）抑制劑是否相關(guān)。

治療勃起功能障礙的藥物一般不應用于不適宜進(jìn)行性活動(dòng)的男性（如嚴重的心血管功能障礙的患者：如不穩定型心絞痛或重度心衰）

對以下患者伐地那非的安全性中未作研究，除非有進(jìn)一步的資料，伐地那非禁用于：

1. 重度肝功能損害患者 (Child-PughC),
2. 需透析的晚期腎病,
3. 低血壓 (血壓<90/50 mmHg),
4. 近期卒中史或心梗史(在6個(gè)月中),
5. 不穩定型心絞痛，家族退行性眼部疾病如色素性視網(wǎng)膜炎。

 對75歲以上老年患者，禁止同時(shí)使用強P450 (CYP) 3A4抑制劑(酮康唑和伊曲康唑 (口服劑型))。

包括伐地那非在內的PDE-5抑制劑禁止與鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶刺激劑（如利奧西呱）聯(lián)合使用，其原因是可能導致癥狀性低血壓。

【注意事項】

由于性活動(dòng)伴有一定程度的心臟危險性，故醫生對患者勃起障礙采取任何治療之前，應首先考慮其心血管狀況。伐地那非的擴血管特性可能導致血壓暫時(shí)性的輕度降低。伴左心室流出障礙的患者，如主動(dòng)脈狹窄和特發(fā)性肥厚性主動(dòng)脈瓣下狹窄，可對擴血管藥物敏感，包括PDE5抑制劑。

對于陰莖具有解剖畸形（如：成角，海綿體纖維化，Peyronie's病），或者陰莖勃起無(wú)法消退（如：鐮狀細胞病，多發(fā)性骨髓瘤和白血病）的患者，治療其勃起障礙時(shí)需謹慎用藥。

聯(lián)合使用其它治療勃起障礙方法時(shí)，伐地那非的安全性和療效尚未研究，因此不推薦聯(lián)合使用。

對于下列情況的患者，伐地那非的安全性尚未研究，因此不推薦使用伐地那非：嚴重肝功能損害，需透析的終末期腎病，低血壓（靜息收縮壓<90mmHg），近期患有腦卒中或心肌梗死（6個(gè)月內），不穩定型心絞痛，家族退行性眼部疾病如色素性視網(wǎng)膜炎。

對QT間期的影響

對于存在潛在心血管問(wèn)題而不推薦進(jìn)行性交的患者，通常不能使用治療勃起障礙的藥物。

一項59例健康男性受試者服用伐地那非對QT間期影響的研究表明，治療劑量（10mg）和超劑量（80mg）的伐地那非導致QTc間期的延長(cháng)。一項上市后的研究表明，當伐地那非和另一種影響QT間期的藥物合用時(shí)，與各藥單獨使用相比，對QT間期的影響具有累積作用（參見(jiàn)“藥理作用”）。因此，對于具有QT間期延長(cháng)病史或服用延長(cháng)QT間期藥物的患者，在臨床應用伐地那非時(shí)需考慮到這點(diǎn)。先天性QT間期延長(cháng)的患者或服用IA類(lèi)（如奎尼丁，普魯卡因胺）或III類(lèi)（如胺碘酮，索他洛爾）抗心律失常藥物的患者應避免服用伐地那非。

對視覺(jué)的影響

曾有報道短暫的失明及非動(dòng)脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變（NAION）與服用PDE5抑制劑，包括鹽酸伐地那非片有關(guān)。

對觀(guān)察性數據的分析顯示ED患者服用如伐地那非、他達拉非及西地那非等PDE5抑制劑后，出現急性NAION的風(fēng)險增加(參見(jiàn)【不良反應】)。由于這一風(fēng)險可能與服用鹽酸伐地那非片的所有患者相關(guān)，應建議患者在出現突然失明的情況下停止服用鹽酸伐地那非片，并立即找醫生診治（參見(jiàn)【不良反應】）。

與CYP3A4抑制劑合并用藥

合并使用中效或強效CYP3A4抑制劑酮康唑、伊曲康唑、紅霉素、克拉霉素、茚地那韋、利托那韋將顯著(zhù)提高伐地那非的血藥濃度。

同時(shí)使用酮康唑、伊曲康唑時(shí)，伐地那非的最大劑量不得超過(guò)5mg。而且，酮康唑、伊曲康唑使用量超過(guò)200mg時(shí)禁止服用伐地那非（參見(jiàn)【用法用量】和【藥物相互作用】）。

同時(shí)使用紅霉素或克拉霉素時(shí)，伐地那非的最大劑量不得超過(guò)5mg。

禁止伐地那非同時(shí)服用超強效CYP3A4抑制劑茚地那韋和利托那韋（參見(jiàn)【用法用量】、【禁忌】和【藥物相互作用】）。 

與α-受體阻滯劑合并用藥

只有當患者接受α-受體阻滯劑治療病情穩定時(shí)，才能合并用藥（參見(jiàn)【藥物相互作用】）。對于接受α-受體阻滯劑治療病情穩定的患者，應用伐地那非的劑量應為最低推薦起始劑量5mg。

可在任意時(shí)間服用伐地那非和坦索羅辛或阿夫唑嗪。當伐地那非與其它α-受體阻滯劑合并用藥時(shí)，應有一定的服藥間歇（參見(jiàn)【藥物相互作用】）。

對于已服用最佳劑量伐地那非的患者，應用α-受體阻滯劑應從最低劑量開(kāi)始。對于服用PDE5抑制劑（包括伐地那非）的患者，α-受體阻滯劑劑量的逐步增加可能會(huì )引起患者血壓進(jìn)一步下降。

對出血的影響

伐地那非未應用于患有出血異?；蛳詽兓顒?dòng)期的患者，因此只有在進(jìn)行謹慎的獲益-風(fēng)險評估后才能使用。

伐地那非單獨使用或與阿司匹林聯(lián)合時(shí)，對出血時(shí)間沒(méi)有影響。

人血小板體外試驗表明，單獨使用伐地那非不會(huì )抑制多種血小板因子誘導的血小板凝集。超劑量治療時(shí)，觀(guān)察到伐地那非輕微地增強硝普鈉、一氧化氮供體的抗凝作用，呈濃度依賴(lài)性。

伐地那非合用肝素對大鼠的出血時(shí)間無(wú)影響，但其相互作用未在人體中進(jìn)行研究。

對駕駛和操作機器能力的影響：

駕駛和操作機器之前，患者應考慮到自身對伐地那非的反應。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

 　未進(jìn)行該項試驗且無(wú)可靠參考文獻。

【兒童用藥】

 兒童(出生至16歲)：伐地那非不適用于兒童。

【老年用藥】

 老年患者（≥65歲）伐地那非的清除率減少，起始劑量考慮為5mg。

【藥物相互作用】

硝酸鹽類(lèi)，一氧化氮供體：

 一項對18名健康受試者的研究表明，舌下含服硝酸甘油（0.4mg）前在一定時(shí)間內（24小時(shí)至1小時(shí)）合并服用伐地那非（10mg）時(shí)，未發(fā)現有增強降血壓作用。

健康中年受試者服用伐地那非1至4小時(shí)后，舌下含服硝酸甘油（0.4mg）降血壓作用增強。服用硝酸甘油前24小時(shí)使用伐地那非20mg未觀(guān)察到此作用。

目前尚無(wú)資料證實(shí)患者合并應用伐地那非和硝酸鹽類(lèi)藥物具有潛在的降壓作用，應禁止合并用藥，見(jiàn)【禁忌】。

尼可地爾（Nicorandil）是一含有硝酸鹽成分的鉀通道開(kāi)放劑。由于硝酸鹽成分，尼可地爾與伐地那非有潛在的嚴重相互作用。

CYP抑制劑：

伐地那非主要通過(guò)肝臟酶系經(jīng)由細胞色素P450（CYP）同工酶3A4代謝，CYP3A5和CYP2C同工酶在其代謝中起一定的作用。因此，這些酶的抑制劑可以減少伐地那非的清除。

西咪替丁（400mg，一日二次）：健康志愿者中，聯(lián)合使用伐地那非（20mg）和非特異性細胞色素P450抑制劑西咪替丁，不影響伐地那非的AUC和Cmax。

紅霉素（500mg，一日三次）：健康志愿者中，聯(lián)合使用伐地那非（5mg）和CYP3A4抑制劑紅霉素，可使伐地那非的AUC和Cmax分別增加300%和200%。

酮康唑（200mg）：健康志愿者中，聯(lián)合使用伐地那非（5mg）和強CYP3A4抑制劑酮康唑，可使伐地那非的AUC和Cmax分別增加900%和300%。

茚地那韋（800mg，一日三次）：聯(lián)合使用伐地那非（10mg）和HIV蛋白酶抑制劑茚地那韋，導致伐地那非AUC增加1500%，Cmax增加600%。聯(lián)合用藥24小時(shí)后，伐地那非的血漿濃度大約是其最大血藥濃度（Cmax）的4%。

利托那韋（600mg，一日二次）：利托那韋和伐地那非5mg同時(shí)使用，導致伐地那非Cmax增至13倍，AUC_0~24增至49倍。強CYP3A4抑制劑利托那韋（也抑制CYP2C9酶）可阻斷伐地那非的經(jīng)肝代謝，利托那韋顯著(zhù)延長(cháng)伐地那非的半衰期至25.7小時(shí)。

同時(shí)使用P450（CYP）3A4抑制劑酮康唑，伊曲康唑，紅霉素、克拉霉素、茚地那韋和利托那韋可顯著(zhù)增加伐地那非血漿水平。

α-受體阻滯劑：

由于α-受體阻滯劑可顯著(zhù)降低血壓，尤其會(huì )導致體位性低血壓和昏厥，因此研究了α-受體阻滯劑和伐地那非的相互作用。

在兩個(gè)藥物相互作用研究中，血壓正常的志愿者在不超過(guò)14天的時(shí)間內服用劑量遞增的坦索羅辛、特拉唑嗪，合并應用伐地那非后報道大量的患者出現低血壓（部分病例為癥狀性）。

長(cháng)期接受坦索羅辛治療的患者服用5mg、10mg或20mg伐地那非時(shí)，對血壓的平均最大額外下降未發(fā)現臨床相關(guān)性。伐地那非5mg與坦索羅辛0.4mg同時(shí)服用時(shí)，21位患者中有2位患者出現立位收縮壓低于85mmHg。伐地那非5mg與坦索羅辛間隔6小時(shí)服用時(shí)，21位患者中有2位患者出現立位收縮壓低于85mmHg。

在服用特拉唑嗪的受試者中，伐地那非和特拉唑嗪同時(shí)服用達到Cmax，與兩類(lèi)藥物間隔6小時(shí)服用分別達到Cmax相比，更易引發(fā)低血壓（立位收縮壓低于85mmHg）。由于這些研究是針對健康志愿者給予劑量逐步遞增至高劑量的α-受體阻滯劑，因此與臨床的相關(guān)性有限。

在對α-受體阻滯劑治療（包括阿夫唑嗪、坦索羅辛或特拉唑嗪）穩定后的良性前列腺增生（BPH）患者中進(jìn)行了3項與伐地那非薄膜衣片的藥物相互作用研究。

當服用阿夫唑嗪4小時(shí)后，服用5mg或10mg伐地那非。選擇4小時(shí)給藥間隔是為了誘導可能的最大相互作用。在服用伐地那非后的10小時(shí)間隔期內，對血壓的平均最大額外下降未發(fā)現臨床相關(guān)性。2名患者（1名伐地那非5mg薄膜衣片給藥的患者和1名伐地那非10mg薄膜衣片給藥的患者）的立位收縮壓與基線(xiàn)相比下降>30mmHg。在此研究過(guò)程中，未觀(guān)察到立位收縮壓<85mmHg。4名患者（安慰劑組1名，伐地那非5mg薄膜衣片治療組2名和伐地那非10mg薄膜衣片組1名）出現頭暈?；谶@些結果，阿夫唑嗪和伐地那非之間不需要給藥時(shí)間間隔。

對良性前列腺增生（BPH）患者的后續研究中，伐地那非10mg及20mg與坦索羅辛0.4mg或0.8mg同時(shí)服用時(shí)，未發(fā)現立位收縮壓低于85mmHg的現象?；谶@些結果，坦索羅辛和伐地那非之間不需要給藥時(shí)間間隔。

伐地那非5mg與特拉唑嗪5或10mg同時(shí)服用時(shí)，21位患者中有1位患者出現體位性低血壓癥狀。伐地那非5mg與特拉唑嗪間隔6小時(shí)服用時(shí)，未出現低血壓癥狀。因此應綜合考慮上述研究結果來(lái)確定服藥間隔時(shí)間。在此研究或早期的阿夫唑嗪或特拉唑嗪試驗中沒(méi)有暈厥現象。

只有當患者接受α-受體阻滯劑治療病情穩定時(shí)，才能合并用藥（參見(jiàn)【藥物相互作用】）。對于接受α-受體阻滯劑治療病情穩定的患者，應用伐地那非的劑量應為最低推薦起始劑量5mg?？稍谌我鈺r(shí)間同時(shí)服用坦索羅辛或阿夫唑嗪。當伐地那非與其它α-受體阻滯劑合并用藥時(shí)，應有一定的服藥間歇。（參見(jiàn)【注意事項】）

對于已服用最佳劑量伐地那非的患者，應用α-受體阻滯劑應從最低劑量開(kāi)始。對于服用PDE5抑制劑（包括伐地那非）的患者，α-受體阻滯劑劑量的逐步增加可能會(huì )引起患者血壓進(jìn)一步下降。

其他：

當地高辛（0.375mg）達到穩態(tài)時(shí)，聯(lián)合使用伐地那非（20mg），隔日一次，持續使用14天以上，尚無(wú)資料發(fā)現其相關(guān)的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用。

單劑量抗酸劑（氫氧化鎂/氫氧化鋁）不影響伐地那非的AUC或最大血藥濃度（Cmax）。

聯(lián)合使用H2-受體拮抗劑雷尼替丁（150mg，一日二次）不影響伐地那非（20mg）的生物利用度。

單獨或聯(lián)合使用小劑量阿司匹林（2×81mg片）時(shí)，伐地那非（10mg和20mg）不影響出血時(shí)間。

伐地那非20mg不增強酒精（按體重，0.5g/kg）的降壓效果。其伐地那非的藥代動(dòng)力學(xué)未發(fā)生改變。

Ⅲ期臨床試驗的群體藥代動(dòng)力學(xué)資料顯示，阿司匹林、ACE-抑制劑、β-受體阻斷劑、弱CYP3A4-抑制劑、利尿劑和用于糖尿病的治療藥物(磺脲類(lèi)和二甲雙胍)對伐地那非的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有顯著(zhù)影響。

伐地那非（20mg）與格列苯脲（3.5mg）聯(lián)合使用時(shí)，不影響格列苯脲的相對生物利用度。無(wú)證據顯示合并應用格列苯脲影響伐地那非的藥代動(dòng)力學(xué)。

伐地那非（20mg）與華法林（25mg）聯(lián)合使用時(shí)，未發(fā)現藥理學(xué)方面 (凝血酶原時(shí)間和凝血因子II，VII和X)的相互作用。聯(lián)合使用華法林不影響伐地那非的藥代動(dòng)力學(xué)。

伐地那非（20mg）與硝苯地平（30或60mg）聯(lián)合使用時(shí)，未發(fā)現其相關(guān)的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用，也不會(huì )產(chǎn)生藥效學(xué)相互作用。與安慰劑相比，伐地那非導致額外的血壓降低，仰臥位收縮壓和舒張壓平均分別降低了5.9mmHg和5.2mmHg。

利奧西呱

臨床前研究顯示，當PDE5抑制劑與利奧西呱聯(lián)合使用時(shí)使血壓降低嚴重。利奧西呱顯示出增加PDE5抑制劑的降血壓作用。但無(wú)有效的臨床證據證明聯(lián)合用藥在這類(lèi)人群中的作用。利奧西呱禁止與包括伐地那非在內的PDE5抑制劑聯(lián)合使用。

【藥物過(guò)量】

單劑量受試者研究中，最高試驗劑量達到每日120mg（包括120mg）。最高試驗劑量(每日80mg)耐受性良好而未發(fā)生任何嚴重的藥物不良反應。同樣的結果在另一項應用40mg伐地那非(每日一次)，連續服藥4周的臨床試驗中得到證實(shí)。

當伐地那非以40mg每日兩次的劑量服用時(shí)，觀(guān)察到幾例較嚴重的背痛，然而并未證實(shí)有肌肉或神經(jīng)毒性作用。

服藥過(guò)量時(shí)，應根據需要給予對癥治療措施。由于伐地那非與血漿蛋白結合率很高，且不主要由尿液清除，因此腎透析不會(huì )提高其體內的清除率。

【藥理毒理】

藥理作用

陰莖勃起是涉及陰莖海綿體及其相關(guān)小動(dòng)脈血管平滑肌松弛的血流動(dòng)力學(xué)過(guò)程。在性刺激過(guò)程中，陰莖海綿體內的神經(jīng)元末梢和內皮細胞釋放一氧化氮（NO），NO激活平滑肌細胞的鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶，使細胞內環(huán)鳥(niǎo)苷酸（cGMP）水平增加，最終導致平滑肌松弛，增加陰莖內的血流量。cGMP的組織濃度受到通過(guò)鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶的合成速率和通過(guò)磷酸二酯酶（PDEs）降解cGMP速率共同調節。

cGMP特異性磷酸二酯酶5（PDE5）是存在于人體陰莖海綿體上最主要的PDE。伐地那非通過(guò)抑制PDE5活性增加cGMP含量從而增強男性勃起功能。由于局部NO的釋放需要性刺激誘導，因此，在無(wú)性刺激時(shí)，PDE5抑制劑無(wú)法改善勃起功能。

體外試驗結果顯示，伐地那非是一種選擇性的PDE5抑制劑，其對PDE5的抑制作用遠遠高于其對其他PDE的作用（高于PDE6的15倍，PDE1的130倍，PDE11的300倍，PDE2，3，4，7，8，9，10的1000倍）

毒理研究

遺傳毒性：

體外Ames試驗、中國倉鼠V₇₉細胞正向突變試驗、體外染色體畸變試驗及小鼠體內微核試驗結果均為陰性。

生殖毒性：

雌雄大鼠分別在交配前14天至妊娠期第7天和交配前4周連續給藥，在劑量高達100mg/kg/day時(shí)對生育力未見(jiàn)明顯影響。在類(lèi)似的大鼠1個(gè)月毒性試驗中，同劑量下（100mg/kg）伐地那非游離藥物體內暴露量（AUC）高于人臨床最大推薦劑量(MRHD )的200倍。

妊娠大鼠和家兔在器官形成期給予伐地那非高達18mg/kg/day時(shí)未見(jiàn)致畸性以及胚胎或胎仔毒性。在該劑量下伐地那非游離藥物以及其主要代謝產(chǎn)物的AUC約為人MRHD 20mg的100倍（大鼠）和29倍（兔）。

在大鼠圍產(chǎn)期毒性試驗中，大鼠母體毒性的NOAEL劑量為8mg/kg/day。當大鼠暴露于伐地那非1和8mg/kg時(shí)可見(jiàn)子代發(fā)育滯后，但未見(jiàn)母體效應，分析原因為血管擴張和/或藥物分泌入乳汁。大鼠在60mg/kg/day劑量下，活胎數減少?；诖笫髧a(chǎn)期毒性試驗結果，子代發(fā)育毒性NOAEL劑量小于1mg/kg/day，在該劑量下大鼠體內伐地那非游離藥物以及其主要代謝產(chǎn)物的AUC約相當于人MRHD 20mg暴露量。

致癌性：

大鼠和小鼠連續24個(gè)月給藥未見(jiàn)致癌性。在致癌性試驗中雄性和雌性大鼠體內伐地那非游離藥物以及其主要代謝產(chǎn)物的AUC約為人MRHD 20mg的400倍和170倍，雄性和雌性小鼠體內藥物暴露量約為人MRHD的21倍和37倍。

【藥代動(dòng)力學(xué)】

吸收：

伐地那非口服給藥后迅速吸收，禁食狀態(tài)下最快15分鐘達到最大血藥濃度(Cmax)，達峰時(shí)間（Tmax）90%為30~120分鐘（平均為60分鐘）。

由于顯著(zhù)的首過(guò)效應，口服伐地那非的平均絕對生物利用度大約是15%。

在推薦劑量5~20mg范圍內，口服伐地那非后，AUC（藥物濃度-時(shí)間曲線(xiàn)下面積）和Cmax的增加幾乎與劑量增加成正比。

伐地那非與高脂飲食（脂含量57%）同時(shí)攝入時(shí)，伐地那非的吸收率降低，Tmax延長(cháng)60分鐘，Cmax值平均降低20%，但AUC不受影響。伐地那非與普通飲食（脂含量30%）同時(shí)攝入時(shí)，其藥代動(dòng)力學(xué)參數（Cmax，Tmax和AUC）不受影響。

因此，伐地那非和食物同服或單獨服用均可。

分布：

伐地那非達到穩態(tài)時(shí)平均分布容積為208L，表明分布于組織中。

伐地那非及其主要活性代謝物M1與人血漿蛋白高度結合（約為95%），這種結合和藥物總濃度無(wú)關(guān)且可逆。

健康志愿者服用伐地那非90分鐘后精液中藥物濃度不超過(guò)服用劑量的0.00012%。

代謝：

伐地那非主要通過(guò)肝臟酶系CYP3A4型代謝，小部分通過(guò)CYP3A5和CYP2C9同工酶代謝。

人體內主要循環(huán)代謝產(chǎn)物M1的消除半衰期大約為3-5小時(shí)，與原形藥相似。

M1來(lái)自伐地那非的哌嗪部分的脫乙基化，然后M1繼續代謝。

血漿中非葡萄糖醛酸苷的M1約占原形藥成分的26%。代謝物M1具有與伐地那非相似的磷酸二酯酶選擇性，在體外試驗中，M1抑制PDE5的作用約為伐地那非的28%，占藥效的7%。

排泄：

伐地那非在體內的總清除率為56L/h，其終末半衰期為4~5小時(shí)。

口服用藥后，伐地那非以代謝物的形式排泄，大部分通過(guò)糞便排泄（91~95%），小部分通過(guò)尿液排泄（2~6%）。

特殊人群藥代動(dòng)力學(xué)：

老年患者（≥65歲）：

老年健康志愿者的伐地那非肝臟清除率和中青年志愿者（≤45歲）相比降低。服用伐地那非的老年男性的AUC平均高于青年男性52%，此在臨床試驗的變異范圍內。

安慰劑對照臨床試驗中，老年人和青年人的伐地那非安全性和有效性無(wú)差異。

肝功能損害患者：

輕度到中度肝功能損害患者（Child-PughA和B）伐地那非的清除率降低與肝功能損害的程度成正比。

與健康對照相比，輕度肝功能損害患者(Child-PughA)伐地那非的AUC增加17%（1.2倍），Cmax增加22%。

中度肝功能損害患者（Child-PughB）伐地那非的AUC增加160%（2.6倍），Cmax增加130%（2.3倍）。

重度肝功能損害（Child-PughC）患者，伐地那非的藥代動(dòng)力學(xué)尚未研究。

腎功能損害患者：

輕度（肌酐清除率CLcr：50~80ml/min）、中度（CLcr：30~50ml/min）的腎功能損害患者，伐地那非藥代動(dòng)力學(xué)與腎功能正常對照組相似。重度腎功能損害志愿者（CLcr<30ml/min）和無(wú)腎功能損害志愿者相比平均AUC增加21%，平均Cmax降低23%。肌酐清除率（CLcr）與伐地那非的血漿暴露（AUC和Cmax）無(wú)明顯的相關(guān)性。

對于需要透析治療的腎功能損害患者，伐地那非的藥代動(dòng)力學(xué)研究尚未進(jìn)行。

【貯藏】

密閉保存。

【包裝】

聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯固體藥用復合硬片和藥用鋁箔包裝。

10mg：1片/盒，2片/盒；3片/盒，4片/盒，5片/盒，6片/盒，7片/盒，8片/板，9片/盒，10片/盒，12片/盒，14片/盒，15片/盒，16片/盒，18片/盒；20片/盒，24片/盒，25片/盒，27片/盒，28片/板, 30片/盒，32片/盒，36片/盒，40片/盒，45片/盒，50片/盒。

20mg：1片/盒，2片/盒；3片/盒，4片/盒，5片/盒，6片/盒，7片/盒，8片/板，9片/盒，10片/盒，12片/盒，14片/盒，15片/盒，16片/盒，18片/盒；20片/盒，24片/盒，25片/盒，27片/盒，28片/板, 30片/盒，32片/盒，36片/盒，40片/盒，45片/盒，50片/盒。

【有效期】

24個(gè)月

【執行標準】YBH00442024

【批準文號】（1）10mg：國藥準字H20243124；（2）20mg：國藥準字H20243123

【上市許可持有人】

名    稱(chēng)：海南紅祥旗榮醫藥科技有限公司

注冊地址：海南省?？谑袊腋咝录夹g(shù)產(chǎn)業(yè)開(kāi)發(fā)區科技大道7號清華創(chuàng )客海南孵化基地A5-20室

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