他達拉非片說(shuō)明書(shū)

請仔細閱讀說(shuō)明書(shū)并在醫師指導下使用

警示語(yǔ)：

1.本品規格為20mg，不適用于起始劑量為10mg或者更低劑量患者使用。

2.本品不能夠掰開(kāi)服用。                                         

【藥品名稱(chēng)】

通用名稱(chēng)：他達拉非片

英文名稱(chēng)：Tadalafil Tablets

漢語(yǔ)拼音：Tadalafei Pian

【成份】

本品主要成份為他達拉非。

化學(xué)名稱(chēng)：

6-(1,3-苯并間二氧戊環(huán)-5-基)-2,3,6,7,12,12a-六氫化-2-甲基,(6R,12aR)-吡嗪并[1'2':1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮

化學(xué)結構式：

分子式：C₂₂H₁₉N₃O₄

分子量：389.41

【性狀】

本品為薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類(lèi)白色。

【適應癥】

治療勃起功能障礙（ED，Erectile Dysfunction）。

【規格】

20mg

【用法用量】

服用他達拉非片不受進(jìn)食影響。

不要掰開(kāi)他達拉非片，本品需整片服用。

勃起功能障礙     

按需服用他達拉非片

•     對于大多數患者，按需服用他達拉非片的推薦起始劑量為10mg，在進(jìn)行性生活之前服用。

• 依據個(gè)體的療效和耐受性不同，可將劑量增加到20mg或降低至5mg。對大多數患者推薦的最大服藥頻率為每日一次。
• 與安慰劑相比，按需服用他達拉非片能在長(cháng)達36小時(shí)內改善勃起功能。因此，在推薦患者以最佳方式服用他達拉非片時(shí)，應考慮此因素。

每日一次服用他達拉非片

• 每日一次服用他達拉非片的推薦起始劑量為2.5mg，每天在大約相同時(shí)間服用，無(wú)需考慮何時(shí)進(jìn)行性生活。
• 依據個(gè)體的療效和耐受性不同，可將每日一次服用他達拉非片的劑量增加至5mg。

應根據患者具體情況權衡風(fēng)險獲益，選擇適宜的治療方案。

特殊人群用藥

腎損害

按需服用他達拉非片

•     肌酐清除率為30~50mL/min：建議起始劑量為5mg，每日不超過(guò)一次，最大劑量為10mg，每48小時(shí)不超過(guò)1次。肌酐清除率<30mL/min或血液透析：最大劑量為5mg，每72小時(shí)不超過(guò)1次（見(jiàn)【注意事項】）。

每日一次服用他達拉非片

勃起功能障礙

•     肌酐清除率<30mL/min或血液透析：不建議每日一次服用他達拉非片（見(jiàn)【注意事項】）。

勃起功能障礙合并良性前列腺增生

•     肌酐清除率30 ~ 50mL/min：尚無(wú)中國人群數據。

•     肌酐清除率＜30mL/min或血液透析：不建議每日一次服用他達拉非片（見(jiàn)【注意事項】）。

肝損害

按需服用他達拉非片

•     輕度或中度（Child Pugh分級A或B）：他達拉非片劑量不應超過(guò)10mg，每日一次。尚未在肝損害患者中對每日一次服用他達拉非片進(jìn)行廣泛的評估，因此，應慎用。

•     重度（Child Pugh分級C）：不建議使用他達拉非片（見(jiàn)【注意事項】）。

每日一次服用他達拉非片

•     輕度或中度（Child Pugh分級A或B）：尚未在肝損害患者中對每日一次服用他達拉非片進(jìn)行廣泛的評估。因此，如需對這些患者處方每日一次服用他達拉非片，建議謹慎。

•     重度（Child Pugh分級C）：不建議使用他達拉非片（見(jiàn)【注意事項】）。

老年人

對于年齡>65歲的患者，無(wú)需調整劑量。

合并用藥

硝酸鹽類(lèi)藥物

    嚴禁與任何形式的硝酸鹽類(lèi)藥物進(jìn)行合并用藥（見(jiàn)【禁忌】）。

α-受體阻滯劑

ED—當他達拉非片與α-受體阻滯劑合并用藥時(shí)，接受α-受體阻滯劑治療的患者應達穩定后，再開(kāi)始他達拉非片治療，并從推薦的最低劑量開(kāi)始（見(jiàn)【注意事項】和【藥物相互作用】）。

BPH—不推薦他達拉非片與α-受體阻滯劑合并用藥治療良性前列腺增生。（見(jiàn)【注意事項】和【藥物相互作用】）。

CYP3A4(Cytochrome P450 3A4)抑制劑

按需服用他達拉非片

    對于正在合并使用CYP3A4強抑制劑，如酮康唑或利托那韋的患者，他達拉非片的最大推薦劑量為10mg，不超過(guò)每72小時(shí)1次（見(jiàn)【注意事項】和【藥物相互作用】）。

每日一次服用他達拉非片

對于正在合并使用CYP3A4強抑制劑，如酮康唑或利托那韋的患者，推薦劑量為不超過(guò)2.5mg（見(jiàn)【注意事項】和【藥物相互作用】）。

【不良反應】

臨床研究經(jīng)驗

    因為開(kāi)展臨床試驗的條件差異較大，因此在一種藥物的臨床試驗中觀(guān)察到的不良反應率不能直接與另一種藥物的臨床試驗的發(fā)生率相比，也可能無(wú)法反映實(shí)踐中觀(guān)察到的發(fā)生率。

    在全球的臨床試驗中，共有超過(guò)9000名男性服用了他達拉非。在每日一次服用他達拉非片的試驗中，分別有1434，905和115名患者接受了為期至少6個(gè)月、1年和2年的治療。對于按需服用他達拉非片，分別有超過(guò)1300和1000名受試者，接受了至少6個(gè)月和1年的治療。

按需服用他達拉非片治療ED

    在持續12周的8項主要的安慰劑對照3期研究中，平均年齡為59歲（范圍為22~88），接受他達拉非10 mg或20 mg治療的患者因不良事件導致的終止率為3.1%，與之相比，接受安慰劑治療的患者為1.4%。

    在安慰劑對照臨床試驗中按建議劑量給藥，按需服用他達拉非片發(fā)生如下不良反應（見(jiàn)表1）。

表1：在按需服用他達拉非片治療ED開(kāi)展的8項主要的安慰劑對照3期研究中（包括一項在糖尿病患者中進(jìn)行的研究），發(fā)生率在他達拉非片（10或20mg）治療組為≥2%，且高于安慰劑組的治療中出現的不良反應

^a  潮紅包括：面潮紅和潮紅

每日一次服用他達拉非片治療ED

    在持續12或24周的3項安慰劑對照3期研究中，平均年齡為58歲（范圍為21~82），接受他達拉非治療的患者因為不良事件導致的終止率為4.1%，與之相比，安慰劑治療的患者為2.8%。

在持續12周的臨床試驗中報告了以下不良反應（見(jiàn)表2）：

表2：在每日一次服用他達拉非片治療ED開(kāi)展的3項為期12周的主要的安慰劑對照3期研究中（包括一項在糖尿病患者中進(jìn)行的研究），發(fā)生率在他達拉非片每日一次給藥（2.5或 5mg）治療組為≥2%，且高于安慰劑組的治療中出現的不良反應。

一項24周安慰劑對照的3期臨床研究報告了以下不良反應（見(jiàn)表3）：

表3：在每日一次服用他達拉非片治療ED開(kāi)展的1項24周安慰劑對照3期研究中，發(fā)生率在他達拉非片每日一次給藥（2.5或5mg）治療組為≥2%，且高于安慰劑組的治療中出現的不良反應

每日一次服用他達拉非片治療ED合并BPH

在持續12周的3項安慰劑對照臨床試驗中（其中2項在BPH患者中開(kāi)展，1項在ED合并BPH患者中開(kāi)展），平均年齡為63歲（范圍：44 ~ 93歲），接受他達拉非治療的患者因為不良事件導致的終止率為3.6%，與之相比，安慰劑治療的患者為1.6%。他達拉非治療組中至少2例患者報告的導致終止試驗的不良反應包括頭痛、上腹痛和肌痛。報告了以下不良反應（參見(jiàn)表4）。

表4：在持續12周的安慰劑對照的3項臨床研究中（包括2項每日一次服用他達拉非片治療BPH以及1項每日一次服用他達拉非片治療ED合并BPH），發(fā)生率在用他達拉非片每日一次給藥（5mg）治療組為≥1%，且高于安慰劑組的治療中出現的不良反應

此外，他達拉非片治療BPH或ED合并BPH的對照臨床試驗中報告的發(fā)生頻率較低的不良反應（<1%）包括：胃食管反流病、上腹痛、惡心、嘔吐、關(guān)節痛和肌肉痙攣。

背痛和肌痛的發(fā)生率參見(jiàn)表1至表4。在他達拉非的臨床藥理學(xué)試驗中，背痛或肌痛一般發(fā)生在給藥后12~24小時(shí)，通常在48小時(shí)內得以緩解。他達拉非治療引起的背痛/肌痛的特點(diǎn)是，彌散性的雙下腰、臀部、大腿或胸腰部肌肉不適，臥位時(shí)加重。一般而言，發(fā)生的疼痛嚴重程度為輕度或中度，無(wú)需治療即可緩解，但是也有較低發(fā)生率的嚴重背痛報告（所有報告<5%）。如果需要進(jìn)行治療，對乙酰氨基酚或非甾體抗炎藥一般是有效的；然而，少數需要治療的受試者，采用了弱麻醉劑（如可待因）?？傮w而言，按需服用他達拉非片的所有受試者中，約有0.5%因為背痛/肌痛而終止治療。在為期1年的開(kāi)放擴展研究中，分別有5.5%和1.3%的患者報告了背痛和肌痛。診斷檢驗，包括炎癥、肌肉損傷和腎損傷的測定表明，沒(méi)有具有醫學(xué)意義的病理基礎。每日一次服用他達拉非片治療ED、BPH和ED合并BPH的發(fā)生率參見(jiàn)表2、3和4。在每日一次服用他達拉非片的研究中，背痛和肌痛的不良反應一般為輕度或中度，在針對所有適應癥的各項研究中的終止率<1%。

在所有按需服用他達拉非片治療ED的安慰劑對照臨床試驗中， 65歲及以上的患者服用他達拉非片時(shí)出現腹瀉的頻率更高（2.5%的患者）。

    在所有他達拉非片的研究中，色覺(jué)變化的報告是罕見(jiàn)的（<0.1%的患者）。

    以下小節中指出了在每日一次或按需服用他達拉非片的對照臨床試驗中，報告的其他較為少見(jiàn)（<2%）的不良事件。這些事件與他達拉非片的因果關(guān)系并不明確。這份列表中未包括極輕微的事件，與藥物無(wú)明確關(guān)系的事件，以及不準確無(wú)意義的報告。

全身——無(wú)力，面部水腫，疲勞，疼痛，外周性水腫

心血管——心絞痛，胸痛，低血壓，心肌梗死，直立性低血壓，心悸，昏厥，心動(dòng)過(guò)速

消化——肝功能檢查異常，口干，吞咽困難，食管炎，胃炎，r-谷氨酰轉移酶（GGTP, Gamma Glutamyl Transpeptidase）升高，稀便，惡心，上腹痛，嘔吐，胃食管反流病，痔瘡出血，直腸出血

肌肉骨骼——關(guān)節痛，頸痛

神經(jīng)——頭暈，感覺(jué)減退，失眠，感覺(jué)異常，嗜睡，眩暈

腎臟和泌尿——腎損害

呼吸——呼吸困難，鼻出血，咽炎

皮膚和附件——瘙癢，皮疹，出汗

眼部——視覺(jué)模糊，色覺(jué)改變，結膜炎（包括結膜充血），眼痛，流淚增加，眼瞼腫脹

耳部——聽(tīng)力突然降低或喪失，耳鳴

泌尿生殖——勃起增加，自發(fā)性陰莖勃起

上市后經(jīng)驗

    他達拉非片批準上市之后發(fā)現了以下的不良反應。由于這些不良反應是在不確定規模的人群中自發(fā)報告的，因此并不能可靠的估算其發(fā)生率或建立與藥物暴露水平的因果關(guān)系。選擇這些事件的原因包括嚴重性、報告頻率、缺乏明確的其他原因或上述原因都有。

心血管和腦血管——嚴重的心血管事件，包括心肌梗死，心源性猝死，卒中，胸痛，心悸，以及心動(dòng)過(guò)速，在上市后有報道與服用他達拉非有時(shí)間關(guān)系。其中大多數患者（并非所有患者）原本就有心血管風(fēng)險因素。據報告，很多事件發(fā)生于性生活過(guò)程中或之后不久，很少發(fā)生在服藥后但未進(jìn)行性生活。其他則是在服用他達拉非片進(jìn)行性生活后數小時(shí)到數天后報告的。不能確定這些事件是否與他達拉非片、性生活、患者原有的心血管疾病這些因素的共同作用或其他因素有直接關(guān)系（見(jiàn)【注意事項】）。

全身——超敏反應，包括蕁麻疹，斯約二氏綜合征，以及剝脫性皮炎

神經(jīng)——偏頭痛，癲癇，以及癲癇發(fā)作，短暫性遺忘癥

眼部——視野缺失，視網(wǎng)膜靜脈閉塞，視網(wǎng)膜動(dòng)脈閉塞

    非動(dòng)脈性前部缺血視神經(jīng)病變（NAION, Non-arteritic Anterior Ischemic Optic Neuropathy），是視力減退包括永久性失明的一項原因，在上市后罕見(jiàn)與磷酸二酯酶5（PDE 5, Phosphodiesterase 5）抑制劑，包括與他達拉非片有時(shí)間關(guān)系的報告。這些患者大多數（但并非全部）原來(lái)就有發(fā)生NAION的解剖學(xué)或血管風(fēng)險因素，包括但不限于：杯盤(pán)較?。?ldquo;視神經(jīng)盤(pán)擁擠”），年齡超過(guò)50歲，糖尿病，高血壓，冠心病，高脂血癥以及吸煙（見(jiàn)【注意事項】）。

耳部——在上市后報告了突發(fā)性聽(tīng)力減低或喪失的病例，與使用PDE5抑制劑，包括他達拉非片有時(shí)間關(guān)系。在某些病例中報告了醫學(xué)條件或其他因素可能引起耳部的不良事件。在多數病例中，醫療隨訪(fǎng)信息有限。不能確定這些事件是否與使用他達拉非片，患者原有的喪失聽(tīng)力的風(fēng)險因素，與這些因素的共同作用或其他因素有直接關(guān)系（見(jiàn)【注意事項】）。

泌尿生殖——持續勃起（見(jiàn)【注意事項】）。

【禁忌】

對本品中任何成份過(guò)敏者禁用。

硝酸鹽類(lèi)藥物

    正在服用任何形式的硝酸鹽類(lèi)藥物，無(wú)論是定期和/或間歇性給藥的患者，嚴禁服用他達拉非片。臨床藥理學(xué)研究表明，他達拉非片可增強硝酸鹽類(lèi)藥物的降壓作用（見(jiàn)【藥物相互作用】）。

超敏反應

已知對他達拉非嚴重過(guò)敏的患者不得服用他達拉非片。有超敏反應的報告，包括斯約二氏綜合征和剝脫性皮炎（見(jiàn)【不良反應】）。

鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶（GC, Guanylate Cyclase）刺激劑

正在使用GC刺激劑（如利奧西呱）的患者不得服用他達拉非片。PDE5抑制劑，包括他達拉非片，可能會(huì )加強GC刺激劑的降壓效果。

【注意事項】

勃起功能障礙和良性前列腺增生的評價(jià)應當包括適當的醫學(xué)評估確定可能的未知病因，以及治療選擇。

在處方他達拉非片之前，需要注意：

心血管

    因為心臟風(fēng)險與性行為有一定程度的相關(guān)，所以醫生應當考慮患者的心血管健康狀況。因此，勃起功能障礙的治療，包括他達拉非片，不得用于因原有的心血管狀況不建議進(jìn)行性行為的男性。在性行為開(kāi)始時(shí)出現癥狀的患者，應當建議其避免進(jìn)行性行為，并立即求治。

    醫生應與患者討論，如果他們在服用他達拉非片后，出現了需要硝酸甘油治療的心絞痛時(shí)，應當采取的措施。服用他達拉非片的患者，僅在治療危及生命的情況時(shí)考慮給予硝酸鹽類(lèi)藥物，否則應至少在使用他達拉非片最后一個(gè)劑量之后的48小時(shí)再考慮給予硝酸鹽類(lèi)藥物。即使在這種情況下，只有在有嚴密的醫療監控和適當的血液動(dòng)力學(xué)檢測下才可以給予硝酸鹽類(lèi)藥物。因此，在服用他達拉非片后發(fā)生心絞痛的患者，應立即求治（見(jiàn)【禁忌】）。

    左心室流出道梗阻的患者（例如：主動(dòng)脈瓣狹窄和先天性肥厚性主動(dòng)脈瓣下狹窄），可能對血管擴張劑，包括PDE5抑制劑的作用特別敏感。

    在他達拉非片的臨床安全性和有效性試驗中，未包括以下心血管疾病患者人群，因此在獲得進(jìn)一步信息之前，他達拉非片不建議用于以下患者：

•      至少90天內曾發(fā)生心肌梗死

•      不穩定心絞痛或曾在性交過(guò)程中發(fā)生心絞痛

•      過(guò)去6個(gè)月內曾發(fā)生紐約心臟學(xué)會(huì )制定的2級或更高級別的心力衰竭

•      未控制的心律失常，低血壓（<90/50mmHg）或未控制的高血壓

•      過(guò)去6個(gè)月內曾發(fā)生卒中

    與其他PDE5抑制劑相同，他達拉非具有輕微的全身血管擴張作用，可能會(huì )導致一過(guò)性的血壓降低。在一項臨床藥理學(xué)研究中，相對于安慰劑，健康受試者服用他達拉非20mg引起仰臥位血壓降低的平均最大值為1.6/0.8mmHg（見(jiàn)【藥代動(dòng)力學(xué)】）。雖然這一作用對大多數患者不會(huì )造成影響，但在處方他達拉非片之前，醫生應慎重考慮原本患有心血管疾病的患者，是否會(huì )受到他達拉非血管擴張作用的不良影響。血壓自主控制嚴重受損的患者，可能對血管擴張劑，包括PDE5抑制劑的作用特別敏感。

每日一次服用他達拉非片可能發(fā)生的藥物相互作用

醫生應當注意，每日一次服用他達拉非片能夠產(chǎn)生持續的血漿他達拉非的濃度，在評價(jià)與藥物（如硝酸鹽類(lèi)藥物，α-受體阻滯劑，抗高血壓藥物以及CYP3A4強抑制劑）或與大量飲酒可能發(fā)生的相互作用時(shí)，應當考慮到這一點(diǎn)。

長(cháng)時(shí)間勃起

    這類(lèi)藥物，罕見(jiàn)超過(guò)4小時(shí)的長(cháng)時(shí)間勃起以及持續勃起癥（痛性勃起超過(guò)6小時(shí)）。如果不及時(shí)治療持續勃起癥，可能會(huì )對勃起組織造成不可逆的傷害。勃起超過(guò)4小時(shí)的患者，無(wú)論是否有痛感，都應當赴急診就醫。

    對具有易發(fā)生持續勃起癥的因素（如鐮狀細胞性貧血，多發(fā)性骨髓瘤或白血?。?，或陰莖存在解剖學(xué)缺陷（如異常彎曲，海綿體纖維化，或陰莖硬結癥）的患者，應慎用他達拉非片。

眼部反應

醫生應建議患者，如果突然發(fā)生了單眼或雙眼視力喪失，應當立即停用所有的5型磷酸二酯酶（PDE5）抑制劑包括他達拉非片，并就醫。這樣的事件可能是非血管性前部缺血性視神經(jīng)病變（NAION）的癥狀，NAION是一種罕見(jiàn)情況，是視力降低，包括永久性失明的原因之一，在所有PDE5抑制劑上市后均有罕見(jiàn)的報告。據文獻報道，在年齡≥50的男性中，NAION的年發(fā)生率為2.5-11.8/100000。一項觀(guān)察性的交叉設計病例研究評估了在NAION發(fā)作前（5個(gè)半衰期內）立刻使用PDE5抑制劑類(lèi)藥物與更早使用PDE5抑制劑的NAION發(fā)作的風(fēng)險。結果表明，NAION的風(fēng)險增加約2倍，風(fēng)險估計為2.15（95%CI 1.06，4.34）。一項類(lèi)似研究所報告的結果與此一致，風(fēng)險評估為2.27（95% CI 0.99，5.20）。在這些研究中，其他NAION的風(fēng)險因素（如視盤(pán)“擁擠”）也可能會(huì )導致NAION的發(fā)作。

但無(wú)論是上市后罕見(jiàn)的報告還是在這些觀(guān)察性研究中PDE5抑制劑與NAION的相關(guān)性均未證明使用PDE5抑制劑與NAION存在因果關(guān)系（見(jiàn)【不良反應】）。

    醫生應該考慮PDE5抑制劑的使用是否會(huì )對具有潛在NAION風(fēng)險因素的患者造成不良影響。有過(guò)NAION病史的人，其NAION再次發(fā)作的風(fēng)險會(huì )增加。所以，這些患者應該謹慎使用PDE5抑制劑，包括他達拉非片；且應該在預期獲益大于風(fēng)險的情況下使用這類(lèi)藥物。與一般人群相比，低視神經(jīng)杯/盤(pán)比值的人也被認為具有較高的NAION風(fēng)險；但是尚沒(méi)有足夠的證據來(lái)支持這種異常情況用于未來(lái)PDE5抑制劑包括他達拉非片使用者的篩查。

臨床試驗中未包括患有遺傳性視網(wǎng)膜退化癥，包括色素性視網(wǎng)膜炎的患者，不建議在這些患者中使用他達拉非片。

突發(fā)性聽(tīng)力喪失

    如果突然發(fā)生聽(tīng)力減退或聽(tīng)力喪失，醫生應建議患者停止服用PDE5抑制劑，包括他達拉非片，并且立即就醫。這些事件可能會(huì )伴隨耳鳴和頭暈，與服用PDE5抑制劑，包括他達拉非片有時(shí)間關(guān)系。不能確定這些事件是否與使用PDE5抑制劑或其他因素有直接關(guān)系（見(jiàn)【不良反應】）。

α-受體阻滯劑和抗高血壓藥

    醫生應與患者討論他達拉非片會(huì )增強α-受體阻滯劑和抗高血壓藥物的降血壓作用的可能性（見(jiàn)【藥物相互作用】）。

PDE5抑制劑與α-受體阻滯劑合并用藥時(shí)應謹慎。PDE5抑制劑，包括他達拉非片，以及α-腎上腺素受體阻滯劑都是具有降血壓作用的血管舒張劑。當血管舒張劑合用時(shí)，會(huì )對血壓產(chǎn)生疊加作用。在某些患者中，這兩種藥物合用可以使血壓顯著(zhù)降低（見(jiàn)【藥物相互作用】），這可能會(huì )導致癥狀性低血壓（如昏厥）。應考慮以下情況：

ED

•  患者使用PDE5抑制劑前，接受α-受體阻滯劑治療的情況應穩定。已證實(shí)在α-受體阻滯劑單用時(shí)血流動(dòng)力學(xué)不穩定的患者，在合用PDE5抑制劑時(shí)發(fā)生癥狀性低血壓的風(fēng)險會(huì )升高。

•  接受α-受體阻滯劑治療情況穩定的患者，應當從推薦的最低劑量開(kāi)始PDE5抑制劑治療。

•  已經(jīng)服用最佳劑量的PDE5抑制劑的患者，α-受體阻滯劑應從最低劑量開(kāi)始治療。在服用PDE5抑制劑時(shí)，逐步增加α-受體阻滯劑劑量，可能會(huì )使血壓進(jìn)一步降低。

•  PDE5抑制劑和α-受體阻滯劑合用的安全性，可能會(huì )受到其他因素的影響，包括血管內血容量不足，以及其他抗高血壓藥物。

（見(jiàn)【用法用量】和【藥物相互作用】）。

BPH

•  α-受體阻滯劑與他達拉非片合并用藥治療BPH的有效性尚未經(jīng)過(guò)充分研究，而且由于這兩種藥物合并用藥的潛在血管擴張作用會(huì )導致血壓降低，所以不建議他達拉非片與α-受體阻滯劑聯(lián)合用藥治療BPH。

• 在開(kāi)始每日一次服用他達拉非片治療BPH之前，正在接受α-受體阻滯劑治療BPH的患者至少應當停用一天α-受體阻滯劑。

腎損害

按需服用他達拉非片

    肌酐清除率＜30mL/min或接受透析的終末期腎病患者，他達拉非片的劑量限制在5mg，每72小時(shí)不超過(guò)1次。肌酐清除率30~ 50mL/min的患者，他達拉非片的起始劑量應為5mg，每日不超過(guò)1次，最大劑量限制在10mg，每48小時(shí)不超過(guò)一次（見(jiàn)【用法用量】）。

每日一次服用他達拉非片

ED

因為他達拉非的暴露（AUC, Area Under Curve）會(huì )增加，而臨床經(jīng)驗有限，以及透析并不能影響清除率，對肌酐清除率＜30mL/min的患者不建議每日一次服用他達拉非片。

ED合并BPH

由于他達拉非的暴露量（AUC）增加、臨床經(jīng)驗有限以及透析不能影響清除率，所以肌酐清除率＜30mL/min的患者不建議每日一次服用他達拉非片。尚無(wú)肌酐清除率為30~ 50mL/min的中國患者數據。

肝損害

按需服用他達拉非片

    輕度或中度肝損害的患者，他達拉非片的劑量不能超過(guò)10mg。重度肝損害的患者沒(méi)有足夠的信息，因此不建議使用他達拉非片（見(jiàn)【用法用量】）。

每日一次服用他達拉非片

    未在輕度或中度肝損害患者中對每日一次服用他達拉非片進(jìn)行廣泛的評價(jià)。因此，若對這些患者處方每日一次服用他達拉非片，建議應謹慎。重度肝損害的患者沒(méi)有足夠的信息，因此不建議使用他達拉非片（見(jiàn)【用法用量】）。

酒精

    患者應當了解酒精和PDE5抑制劑他達拉非片都是輕度的血管擴張劑。與輕度血管擴張劑合用時(shí)，其各自的降血壓作用都可能會(huì )升高。因此，醫生應當告知患者，大量飲酒（如5個(gè)單位或更多）合并他達拉非片可能會(huì )增加直立性體征和癥狀的可能性，包括心率加快，直立血壓降低，頭暈及頭痛（見(jiàn)【用法用量】和【藥物相互作用】）。

與細胞色素P450 3A4 (CYP3A4)強抑制劑合用

    他達拉非片主要通過(guò)肝臟的CYP3A4進(jìn)行代謝。服用CYP3A4強抑制劑，如利托那韋，酮康唑和伊曲康唑的患者，他達拉非片按需服用的劑量限制為10mg，每72小時(shí)不超過(guò)1次（見(jiàn)【藥物相互作用】）。合用CYP3A4強抑制劑和每日一次服用他達拉非片的患者，他達拉非片的劑量不得超過(guò)2.5mg（見(jiàn)【用法用量】）。

與其他PDE5抑制劑或勃起障礙治療合用

    尚未對他達拉非片和其他PDE5抑制劑或勃起障礙治療合用的安全性和有效性進(jìn)行研究。告知患者不要同時(shí)使用他達拉非片和其他PDE5抑制劑。

對出血的影響

    體外研究證實(shí)了他達拉非是PDE5的選擇性抑制劑。PDE5是在血小板中發(fā)現的。他達拉非20mg與阿司匹林合并給藥時(shí)，相對于阿司匹林單用并不會(huì )延遲出血時(shí)間。對出血異?；蝻@著(zhù)活動(dòng)性消化性潰瘍的患者尚無(wú)服用他達拉非片的經(jīng)驗。盡管他達拉非片沒(méi)有延長(cháng)健康受試者的出血時(shí)間，患有出血異?；蝻@著(zhù)活動(dòng)性消化性潰瘍的患者用藥時(shí)應謹慎，并進(jìn)行謹慎的風(fēng)險-受益評估。

對患者進(jìn)行性傳播疾病的勸告

他達拉非片并不能對性傳播疾病產(chǎn)生保護。告誡患者應對性傳播疾病，包括人類(lèi)免疫缺陷病毒（HIV, Human Immunodeficiency Virus）采取保護性措施。

在開(kāi)始治療BPH前考慮其他泌尿系統疾病

    在開(kāi)始使用他達拉非片治療BPH之前，應該考慮可能會(huì )引起類(lèi)似癥狀的其他泌尿系統疾病。此外，前列腺癌和BPH可能會(huì )同時(shí)存在。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

孕婦

風(fēng)險總結

他達拉非不用于女性。目前尚無(wú)孕婦使用他達拉非的數據，無(wú)法了解任何與藥物有關(guān)的不良發(fā)育結果風(fēng)險。在動(dòng)物生殖研究中，在器官發(fā)生期經(jīng)口給予劑量最高為人體最大推薦劑量（MRHD，Maximum Recommended Human Dose，20mg/天）11倍的他達拉非對妊娠大鼠或小鼠沒(méi)有產(chǎn)生不良的發(fā)育影響（見(jiàn)以下數據）。

動(dòng)物數據

動(dòng)物生殖研究表明，在器官形成期內經(jīng)口給予妊娠大鼠或小鼠他達拉非，暴露水平達到推薦的最大人類(lèi)劑量（MRHD，20mg/天）的11倍，沒(méi)有致畸性、胚胎毒性或胎仔毒性的證據。在一項產(chǎn)前/產(chǎn)后發(fā)育研究中，給予母體他達拉非的劑量按AUC達到MRHD的10倍以上時(shí)，出生后幼仔的生存期有所降低。根據AUC，在劑量超過(guò)MRHD的16倍時(shí)，發(fā)生了母體毒性的癥狀。存活的胎仔具有正常的發(fā)育和生殖表現（見(jiàn)【藥理毒理】）。

    另一項劑量水平為60、200和1000mg/kg的大鼠出生前和出生后發(fā)育研究觀(guān)察到，出生后幼仔的生存期降低。母體毒性的未見(jiàn)反應劑量（NOEL，No Observed Effect Level）為每日200mg/kg，而發(fā)育毒性的未見(jiàn)反應劑量為每日30mg/kg。該劑量的暴露水平分別約是MRHD 20mg時(shí)人體AUC的16倍和10倍。

    他達拉非和/或其代謝產(chǎn)物可以透過(guò)大鼠胎盤(pán)，導致胎仔暴露。

哺乳期婦女

風(fēng)險總結

他達拉非片不能用于女性。沒(méi)有關(guān)于他達拉非和/或其代謝產(chǎn)物在人乳中分泌、對母乳喂養兒童的影響或對母乳產(chǎn)生量的影響信息。他達拉非和/或其代謝產(chǎn)物在哺乳期大鼠的乳汁中可檢出，濃度大約是血漿濃度的2.4倍。

生育期男性和女性

不孕

    根據3項成年男性研究的數據，在10mg他達拉非給藥6個(gè)月的研究和20mg他達拉非給藥9個(gè)月的研究中，他達拉非均降低了精子濃度。而在另一項他達拉非20mg給藥6個(gè)月的研究中沒(méi)有觀(guān)察到這種作用。不論他達拉非10mg或20mg對睪酮、促黃體生成激素或促卵泡激素的平均濃度均無(wú)不良影響。前兩項研究中精子濃度降低的臨床意義尚不明確，也沒(méi)有研究評價(jià)他達拉非對男性生育力的影響。

    在動(dòng)物研究中，在犬中觀(guān)察到精子發(fā)生減少，但在大鼠中未觀(guān)察到這種現象。

【兒童用藥】

他達拉非片不用于兒童患者。18歲以下的患者尚未建立安全性和有效性。

【老年用藥】

在他達拉非臨床研究的受試者總人數中，約有19%為65歲及以上的患者，2%為75歲或以上患者。在他達拉非治療BPH的臨床研究（包括ED合并BPH）的受試者總人數中，約有40%為65歲及以上的患者，10%為75歲及以上的患者。在這些臨床試驗中，年齡較大的受試者（>65和≥75歲），與較年輕的受試者（≤65歲）相比，沒(méi)有觀(guān)察到有效性或安全性的總體差異。然而，在所有按需服用他達拉非片治療ED的安慰劑對照臨床研究中， 65歲及以上的患者服用他達拉非片時(shí)出現腹瀉的頻率更高（2.5%的患者）（見(jiàn)【不良反應】）。無(wú)需根據年齡調整劑量。但應考慮某些年齡較大的個(gè)體對藥物更為敏感（見(jiàn)【藥代動(dòng)力學(xué)】）。

【藥物相互作用】

與他達拉非片發(fā)生藥代動(dòng)力學(xué)相互作用的可能性

硝酸鹽類(lèi)藥物——臨床藥理學(xué)研究表明，他達拉非片可增強硝酸鹽類(lèi)藥物的降壓作用，因此正在服用任何形式有機硝酸鹽類(lèi)藥物的患者嚴禁服用他達拉非片。對于服用他達拉非片的患者，僅在治療危及生命的情況時(shí)考慮給予硝酸鹽類(lèi)藥物，否則應至少在使用他達拉非片最后一個(gè)劑量之后的48小時(shí)再考慮給予硝酸鹽類(lèi)藥物。即使在這種情況下，只有在有嚴密的醫療監控和適當的血液動(dòng)力學(xué)檢測下才可以給予硝酸鹽類(lèi)藥物（見(jiàn)【禁忌】和【用法用量】）。

與硝酸鹽類(lèi)藥物合并給藥時(shí)對血壓的影響：

    臨床藥理學(xué)研究表明，他達拉非（5~20mg）可增強硝酸鹽的降壓作用。因此，服用任何形式硝酸鹽類(lèi)藥物的患者嚴禁服用他達拉非片（見(jiàn)【禁忌】）。

    一項研究評估了硝酸甘油和他達拉非相互作用的程度，在服用他達拉非后的緊急情況下，可能需要服用硝酸甘油。這是在150名男性受試者（包括患有糖尿病和/或已控制的高血壓的患者）中進(jìn)行的一項雙盲、安慰劑對照的交叉研究，患者接受每日一次20 mg劑量他達拉非或匹配的安慰劑共7天。他達拉非最后一次給藥后，在預先規定的時(shí)間點(diǎn)（他達拉非給藥后2、4、8、24、48、72和96小時(shí)），單次給予受試者0.4mg舌下含服硝酸甘油（NTG，Nitroglycerin）。這項研究是為了測定在他達拉非給藥后，何時(shí)才沒(méi)有明顯的血壓相互作用。這項研究觀(guān)察到給藥后的前24小時(shí)的每個(gè)時(shí)間點(diǎn)，他達拉非和NTG均有顯著(zhù)的相互作用。在48小時(shí)按照大多數血流動(dòng)力學(xué)指標，未觀(guān)察到他達拉非和NTG之間的相互作用，但與安慰劑相比，更多他達拉非的受試者在這一時(shí)間點(diǎn)，血壓降低幅度較大。在48小時(shí)后，未檢測到這一相互作用（見(jiàn)圖1）。

圖1：他達拉非20 mg或安慰劑最后一次給藥后2（僅仰臥）、4、8、24、48、72和96小時(shí)，舌下含服硝酸甘油引起的平均血壓最大變化（他達拉非-安慰劑，點(diǎn)估計值和90% CI）

    因此，他達拉非片不得與硝酸鹽類(lèi)藥物同時(shí)給藥。對于服用他達拉非片的患者，僅在治療危及生命的情況時(shí)考慮給予硝酸鹽類(lèi)藥物，否則應至少在使用他達拉非片最后一個(gè)劑量之后的48小時(shí)再考慮給予硝酸鹽類(lèi)藥物。即使在這種情況下，只有在具備嚴密的醫療監控和適當的血液動(dòng)力學(xué)檢測下才可以給予硝酸鹽類(lèi)藥物（見(jiàn)【禁忌】）。

α-受體阻滯劑——當PDE5抑制劑與α-受體阻滯劑合并用藥時(shí)，應謹慎。PDE5抑制劑，包括他達拉非片，以及α-腎上腺素受體阻滯劑都是具有降血壓作用的血管舒張劑。當血管舒張劑合用時(shí)，可能對血壓產(chǎn)生疊加作用。對他達拉非與多沙唑嗪、坦索羅辛或阿夫唑嗪合用的臨床藥理學(xué)進(jìn)行了研究（見(jiàn)【注意事項】和【用法用量】）。

與α-受體阻滯劑合并給藥時(shí)對血壓的影響：

    6項隨機、雙盲、交叉的臨床藥理學(xué)試驗研究了他達拉非與α-受體阻滯劑在健康男性受試者中可能發(fā)生的藥物相互作用（見(jiàn)【用法用量】和【注意事項】）。其中4項研究給予每日服用α-受體阻滯劑（至少7天）的健康男性受試者單次劑量的他達拉非。另兩項研究給予每日重復給予他達拉非的男性受試者每日口服α-受體阻滯劑（至少7天）。

多沙唑嗪——進(jìn)行了3項他達拉非與多沙唑嗪的臨床藥理學(xué)研究，多沙唑嗪是一種α1-腎上腺受體阻滯劑。

    第一項多沙唑嗪研究中在2個(gè)周期中采用交叉設計，給予每日一次口服多沙唑嗪8mg的健康受試者單次口服劑量20mg的他達拉非或安慰劑（N=18名受試者）。多沙唑嗪給藥至少7天后，同時(shí)給予多沙唑嗪和他達拉非或安慰劑（見(jiàn)表5和圖2）。

表5：多沙唑嗪研究1：收縮壓的平均最大降幅（95% CI）

圖2：多沙唑嗪研究1：收縮壓相對于基線(xiàn)的平均變化

    在他達拉非或安慰劑給藥后1、2、3、4、5、6、7、8、10、12和24小時(shí)，手工測定血壓。有一次或多次站立位收縮壓小于85mmHg或站立位收縮壓較基線(xiàn)的降低超過(guò)30mmHg的受試者為異常值。在他達拉非和安慰劑給藥后，分別有9名和3名異常者。他達拉非和安慰劑給藥后，分別有5名和2名受試者是因為站立位收縮壓較基線(xiàn)的降低超過(guò)30mmHg而成為異常者，同時(shí)有5名和1名受試者因為站立位收縮壓小于85mmHg而成為異常者。對可能與血壓效應有關(guān)的嚴重不良事件進(jìn)行了評估。安慰劑組沒(méi)有報告此類(lèi)不良事件。他達拉非組報告了兩例這樣的事件。1名受試者給藥后7小時(shí)出現眩暈并持續了5天左右。這名受試者之前在接受多沙唑嗪和安慰劑時(shí)，曾經(jīng)發(fā)生過(guò)一次輕度的眩暈。另1名受試者在給藥后25分鐘出現頭暈，持續了1天。無(wú)昏厥報告。

    在第二項多沙唑嗪研究中，給予口服多沙唑嗪4或8mg/天的健康受試者單次口服劑量為20mg的他達拉非。該研究分成3個(gè)部分進(jìn)行（N=72名受試者），每個(gè)部分均進(jìn)行3周期交叉。

    A部分(N=24)，將受試者的多沙唑嗪劑量增加到4mg，每天上午8點(diǎn)給藥一次。他達拉非在每天上午8點(diǎn)，下午4點(diǎn)或晚上8點(diǎn)給藥。沒(méi)有安慰劑對照。

    B部分(N=24)，將受試者的多沙唑嗪劑量增加到4mg，每天上午8點(diǎn)給藥一次。他達拉非在每天上午8點(diǎn)，下午4點(diǎn)或晚上8點(diǎn)給藥。沒(méi)有安慰劑對照。

    C部分（N=24），將受試者的多沙唑嗪劑量增加到8 mg，每天上午8點(diǎn)給藥一次。在這一部分，在上午8點(diǎn)或晚上8點(diǎn)給予他達拉非或安慰劑。

    表6和圖3給出了安慰劑對照部分（C部分）給藥后12小時(shí)內扣除安慰劑的收縮壓平均最大降幅。

表6：多沙唑嗪研究2（C部分）：收縮壓的平均最大降幅

圖3：多沙唑嗪研究2（C部分）：時(shí)間匹配的收縮壓相對于基線(xiàn)的平均變化

    他達拉非或安慰劑給藥后36小時(shí)內，每15~30分鐘用動(dòng)態(tài)血壓監測(ABPM)測定血壓。若在分析期內，記錄了一個(gè)或多個(gè)收縮壓讀數<85mmHg，或收縮壓相對于時(shí)間匹配的基線(xiàn)降低>30mmHg，該受試者為異常者。

    C部分的24名受試者中，在上午8點(diǎn)給予他達拉非或安慰劑后24小時(shí)內，16名他達拉非組受試者為異常者，6名安慰劑組受試者為異常者。其中，他達拉非組或安慰劑組分別有5名和2名異常者是因為收縮壓<85mmHg，而有15名和4名異常者是因為收縮壓相對于基線(xiàn)的降低>30mmHg。

    晚上8點(diǎn)給藥后24小時(shí)內，17名他達拉非組受試者和7名安慰劑組受試者被劃分為異常者。其中，他達拉非組或安慰劑組分別有10名和2名異常者是因為收縮壓<85mmHg，而有15名和5名異常者是因為收縮壓相對于基線(xiàn)的降低>30mmHg。

    在他達拉非組和安慰劑組中，均有其他一些受試者在24小時(shí)后，被判定為異常者。

    對可能與血壓作用有關(guān)的嚴重不良事件進(jìn)行了評估。在這項研究中（N=72名受試者），他達拉非組出現兩名（1名受試者從給藥后10小時(shí)開(kāi)始，出現癥狀性低血壓，持續大約1小時(shí)，另1名受試者從給藥后11小時(shí)開(kāi)始，頭暈，并持續了2分鐘）。安慰劑組沒(méi)有出現此類(lèi)不良事件。他達拉非給藥前，一名受試者在多沙唑嗪導入期間，出現嚴重事件（頭暈）。

    在第三項多沙唑嗪研究中，健康受試者（N=45接受治療；37完成）以雙周期交叉設計，接受了28天每日一次服用他達拉非5mg或安慰劑。7日后，多沙唑嗪的起始劑量為1mg，在每個(gè)周期的最后21天內，逐步增加到4mg/天（7天1mg；7天2mg；7天4mg多沙唑嗪）。結果見(jiàn)表7。

表7：多沙唑嗪研究3：收縮壓的平均最大降幅（95% CI）

    在每次多沙唑嗪給藥的第一天在給藥前30和15分鐘，及給藥后1、2、3、4、5、6、7、8、10、12和24小時(shí)，以及在4mg多沙唑嗪給藥的第7天，手工測定血壓。

    在多沙唑嗪1mg第一次給藥后，他達拉非5mg組沒(méi)有異常者，安慰劑有1名站立位收縮壓相對于基線(xiàn)的降低>30 mmHg的異常者。

    在多沙唑嗪2mg第一次給藥后，因為站立位收縮壓相對于基線(xiàn)的降低>30mmHg，他達拉非5mg組有2名異常者，安慰劑沒(méi)有異常者。

    在多沙唑嗪4mg第一次給藥后，他達拉非5mg組沒(méi)有異常者，安慰劑有2名站立位收縮壓相對于基線(xiàn)的降低>30 mmHg的異常者。多沙唑嗪4mg第一次給藥后，他達拉非5mg組有1名異常者，安慰劑組有3名異常者因站立位收縮壓<85mmHg。多沙唑嗪4mg給藥后第七天，他達拉非5mg組沒(méi)有異常者,安慰劑組有1名患者站立位收縮壓相對于基線(xiàn)降低>30mmHg,1名患者站立位收縮壓<85mmHg。所有可能與血壓作用有關(guān)的不良事件，都為輕度或中度。在這項研究中，共發(fā)生兩次昏厥，一名受試者在他達拉非5mg單獨給藥后，另一名是在他達拉非5mg和多沙唑嗪4mg同時(shí)給藥后。

坦索羅辛——在第一項坦索羅辛研究中，在3個(gè)周期中采用交叉設計，給予每日一次服用坦索羅辛（一種選擇性腎上腺素α1A受體阻斷劑）0.4mg的健康受試者單次口服劑量10，20mg的他達拉非或安慰劑（N=18名受試者）。坦索羅辛給藥至少7天后，在坦索羅辛給藥后2小時(shí)，給予他達拉非或安慰劑。

表8：坦索羅辛研究1：收縮壓的平均最大降幅（95% CI）

    在他達拉非或安慰劑給藥后1、2、3、4、5、6、7、8、10、12和24小時(shí)，手工測定血壓。他達拉非10mg、20 mg組和安慰劑組分別有2名，2名和1名異常者（在一個(gè)或多個(gè)時(shí)間點(diǎn)，站立位收縮壓相對于基線(xiàn)降低>30mmHg的受試者）。沒(méi)有受試者的站立收縮壓<85mmHg。沒(méi)有發(fā)生可能與血壓作用有關(guān)的嚴重不良事件。沒(méi)有發(fā)生昏厥。

    在第二項坦索羅辛研究中，每日一次給予健康受試者（N=39接受治療；35完成）以雙周期交叉設計，他達拉非5mg或安慰劑，共14天。在每個(gè)周期的最后7天，增加了坦索羅辛0.4mg，每天一次。

表9：坦索羅辛研究2：收縮壓的平均最大降幅（95% CI）

    在坦索羅辛給藥第1天，第6天和第7天前30和15分鐘，以及給藥后1、2、3、4、5、6、7、8、10、12和24小時(shí)，手工測定血壓。沒(méi)有異常者（在一個(gè)或多個(gè)時(shí)間點(diǎn)，站立位收縮壓相對于基線(xiàn)降低>30mmHg的受試者）。一名安慰劑聯(lián)合坦索羅辛的受試者（第7天），以及一名他達拉非聯(lián)合坦索羅辛的受試者（第6天），站立位血壓<85mmHg。沒(méi)有發(fā)生可能與血壓作用有關(guān)的嚴重不良事件。沒(méi)有發(fā)生昏厥。

阿夫唑嗪——在每日一次服用鹽酸阿夫唑嗪（一種腎上腺素α1A受體阻斷劑）10mg緩釋片的健康受試者中，以2周期交叉設計，給予他達拉非20mg或安慰劑單次口服給藥（N=17名完成的受試者）。阿夫唑嗪給藥至少7天后，在阿夫唑嗪給藥后4小時(shí)，給予他達拉非或安慰劑。

表10：阿夫唑嗪研究：收縮壓的平均最大降幅（95% CI）

    在他達拉非或安慰劑給藥后1、2、3、4、6、8、10、20和24小時(shí)，手工測定血壓。他達拉非20mg組有1名異常者（站立位收縮壓小于85mmHg）。沒(méi)有受試者在一個(gè)或多個(gè)時(shí)間點(diǎn)站立位收縮壓較基線(xiàn)的降低超過(guò)30mmHg。沒(méi)有發(fā)生可能與血壓作用有關(guān)的嚴重不良事件。沒(méi)有發(fā)生昏厥。

抗高血壓藥——PDE5抑制劑，包括他達拉非，是輕度的系統血管擴張劑。為評估他達拉非對特定的抗高血壓藥物（胺碘酮，血管緊張素II受體阻斷劑，芐氟噻嗪，依那普利和美托洛爾）的降血壓作用的影響，進(jìn)行了臨床藥理學(xué)研究。他達拉非與這些藥物合用后，相對于安慰劑，血壓略有降低（見(jiàn)【注意事項】）。

    與抗高血壓藥物合并給藥時(shí)對血壓的影響：

胺碘酮——一項研究評估了胺碘酮（5mg，每日一次）與他達拉非10mg的相互作用。他達拉非對胺碘酮的血液濃度無(wú)影響，胺碘酮對他達拉非的血液濃度也無(wú)影響。在服用胺碘酮的受試者中，因為他達拉非導致的仰臥位收縮/舒張壓相對于安慰劑的平均降幅為3/2mmHg。一項類(lèi)似的研究使用他達拉非20mg，在服用胺碘酮的受試者中，他達拉非和安慰劑沒(méi)有臨床的顯著(zhù)差異。

血管緊張素II受體阻滯劑（使用或不使用其他抗高血壓藥物）——這項研究評估了血管緊張素II受體阻滯劑與他達拉非20mg的相互作用。研究中的受試者服用已上市的血管緊張素II受體阻滯劑，單用，或作為復方產(chǎn)品中的成分之一，或多藥抗高血壓方案的一部分。給藥后，動(dòng)態(tài)血壓測定發(fā)現，他達拉非和安慰劑的收縮壓/舒張壓差異為8/4mmHg。

芐氟噻嗪——一項研究評估了芐氟噻嗪（2.5mg，每日一次）與他達拉非10mg的相互作用。給藥后，在服用芐氟噻嗪的受試者中，與安慰劑組相比，他達拉非10mg組引起仰臥位收縮壓/舒張壓平均降低為6/4mmHg。

依那普利——一項研究評估了依那普利（10~20mg，每日一次）與他達拉非10mg的相互作用。給藥后，在服用依那普利的受試者中，與安慰劑組相比，他達拉非10mg組引起仰臥位收縮壓/舒張壓平均降低為4/1mmHg。

美托洛爾——一項研究評估了緩釋美托洛爾（25~200mg，每日一次）與他達拉非10mg的相互作用。給藥后，在服用美托洛爾的受試者中，與安慰劑組相比，他達拉非10mg組引起仰臥位收縮壓/舒張壓平均降低為5/3mmHg。

酒精——酒精和PDE5抑制劑他達拉非都是輕度的血管擴張劑。輕度血管擴張劑合用時(shí)，其各自的降血壓作用都可能會(huì )升高。大量飲酒（如5個(gè)單位或更多）合并他達拉非片可能會(huì )增加直立性體征和癥狀的可能性，包括心率加快，直立性血壓降低，頭暈及頭痛。他達拉非不影響酒精的血漿濃度，酒精也不影響他達拉非的血漿濃度（見(jiàn)【注意事項】）。

與酒精同時(shí)給藥時(shí)對血壓的影響：

    酒精和PDE5抑制劑，包括他達拉非，都是輕度的系統血管擴張劑。在3項臨床藥理學(xué)研究中評價(jià)了他達拉非與酒精的相互作用。其中2項研究中，給予的酒精劑量為0.7g/kg，相當于體重為80kg的男性飲用6盎司80度（美制酒度）的伏特加（相當于180毫升40度的白酒），其中一項研究中他達拉非的劑量為10mg，而另一項研究為20mg。在這兩項研究中，所有患者都在開(kāi)始后10分鐘內，飲盡全部劑量的酒精。其中一項研究證實(shí)了血液酒精濃度為0.08%。在這兩項研究中，他達拉非合并酒精與酒精單用相比，有更多的患者發(fā)生了臨床上顯著(zhù)的血壓降低。某些受試者發(fā)生了直立性頭暈，在某些患者中觀(guān)察到直立性低血壓。當他達拉非20mg與較低劑量的酒精合用時(shí)（0.6 g/kg，相當于體重為80kg的男性飲用4盎司80度（美制酒度）的伏特加（相當于120毫升40度的白酒），在10分鐘內飲盡），并未觀(guān)察到直立性低血壓，頭暈的發(fā)生率與酒精單用相似，酒精的降壓作用沒(méi)有被增強。

    他達拉非并不會(huì )影響酒精的血漿濃度，酒精也不會(huì )影響他達拉非的血漿濃度。

其他藥物對他達拉非片的作用 （見(jiàn)【用法用量】和【注意事項】）。

抗酸劑——抗酸劑（氫氧化鎂/氫氧化鋁）與他達拉非同時(shí)給藥時(shí)會(huì )降低他達拉非的表觀(guān)吸收速率，但對他達拉非的AUC沒(méi)有影響。

H₂拮抗劑（如尼扎替丁）——與尼扎替丁合并給藥后，胃pH值顯著(zhù)升高，對藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有顯著(zhù)影響。

細胞色素P450抑制劑——他達拉非片是CYP3A4的底物，主要由CYP3A4代謝。研究表明抑制CYP3A4的藥物會(huì )增加他達拉非的暴露水平。

CYP3A4（如酮康唑）——相對于他達拉非20mg單獨給藥，CYP3A4的強效選擇性抑制劑酮康唑（400mg/天）能使他達拉非20mg單次給藥的AUC增加312%，C_max(Maximum observed plasma concentration)增加22%。相對于他達拉非10mg單獨給藥，酮康唑（200mg/天）能使他達拉非10mg單次給藥的AUC增加107%，C_max增加15%（見(jiàn)【用法用量】）。

    盡管未對特定的相互作用進(jìn)行研究，其他CYP3A4抑制劑，如紅霉素，伊曲康唑和葡萄柚果汁，也可能會(huì )增加他達拉非的暴露水平。

HIV蛋白酶抑制劑——利托那韋（500mg或600mg，每天兩次達穩態(tài)），是CYP3A4，CYP2C9，CYP2C19，和CYP2D6的抑制劑，相對于20mg他達拉非單次給藥，能使他達拉非20mg單次給藥的AUC增加32%，C_max降低30%。利托那韋（200mg每天兩次），相對于他達拉非20mg單用，能使他達拉非20mg單次給藥的AUC增加124%，C_max無(wú)變化。盡管尚未對特定的相互作用進(jìn)行研究，其他HIV蛋白酶抑制劑也很可能會(huì )增加他達拉非的暴露水平（見(jiàn)【用法用量】）。

細胞色素P450誘導劑——研究表明，能夠誘導CYP3A4的藥物，可以降低他達拉非的暴露水平。

CYP3A4（如利福平）——利福平（600mg/天），是CYP3A4誘導劑，與他達拉非10mg單獨給藥相比，能使他達拉非的AUC降低88%，C_max降低46%。盡管未對特定的相互作用進(jìn)行研究，其他CYP3A4誘導劑，如卡馬西平，苯妥英和苯巴比妥，也可能會(huì )降低他達拉非的暴露水平。無(wú)需調整劑量。他達拉非與利福平或其他CYP3A4誘導劑同時(shí)給藥導致的暴露水平降低，會(huì )降低每日一次服用他達拉非片的療效，而療效降低的幅度是未知的。

他達拉非片對其他藥物的作用

阿司匹林—他達拉非不會(huì )增強阿司匹林引起的出血時(shí)間延長(cháng)。

細胞色素P450底物—對經(jīng)細胞色素P450（CYP）同功酶代謝的藥物，預期他達拉非片不會(huì )對其清除率具有臨床顯著(zhù)性的抑制或誘導。研究表明，他達拉非不會(huì )抑制或誘導P450同功酶CYP1A2，CYP3A4，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，和CYP2E1。

CYP1A2（如茶堿）—他達拉非對茶堿的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有顯著(zhù)影響。他達拉非與茶堿合并給藥時(shí)，會(huì )輕微增加茶堿引起的心率加快（3次/分鐘）。

CYP2C9（如華法令）—他達拉非對S-華法令或R-華法令的AUC無(wú)顯著(zhù)影響，對華法令引起的凝血酶原時(shí)間的改變也無(wú)影響。

CYP3A4（如咪達唑侖或洛伐他?。?/span>—他達拉非對咪達唑侖或洛伐他汀的AUC無(wú)顯著(zhù)影響。

P-糖蛋白（如地高辛）—他達拉非（40mg每日一次）聯(lián)合給藥10天，在健康受試者中對地高辛（0.25mg/天）的穩態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)顯著(zhù)影響。

【藥物過(guò)量】

在健康受試者單次劑量達500mg，患者每日多次服藥總劑量達100mg，其不良事件與較低劑量時(shí)類(lèi)似。若發(fā)生藥物過(guò)量，應采用標準的支持治療。血液透析對他達拉非的消除幫助不大。

【藥理毒理】

藥理作用

性刺激過(guò)程中，陰莖因陰莖動(dòng)脈和陰莖海綿體平滑肌松弛引起陰莖血流增加而勃起。這一反應是通過(guò)神經(jīng)末梢和內皮細胞釋放的一氧化氮（NO）介導的，NO刺激平滑肌細胞合成環(huán)磷鳥(niǎo)苷（cGMP, Cyclic Guanosine Monophosphate），cGMP導致平滑肌松弛，增加陰莖海綿體血流。抑制磷酸二酯酶5（PDE5），通過(guò)增加cGMP增強勃起功能。

PDE5存在于陰莖海綿體平滑肌、血管和內臟平滑肌、骨骼肌、血小板、腎臟、肺、小腦和胰腺中。體外研究顯示他達拉非是PDE5的選擇性抑制劑。由于需要性刺激激發(fā)局部釋放NO，因此如無(wú)性刺激，他達拉非對PDE5的抑制無(wú)意義。